實力干貨!4個化療用止吐藥的仿制藥機會
化療藥物引起的惡心嘔吐(CINV)是腫瘤患者在接受化療過程中最常見的不良反應之一,發(fā)生率高達80%。CINV可分為急性惡心嘔吐、延遲性嘔吐、預期性嘔吐、突發(fā)性惡心嘔吐和難治性惡心嘔吐5種類型。其中,10%~44%的CIVN患者為預期性惡心嘔吐。目前臨床上用于控制CINV的藥物主要有5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑和糖皮質激素類藥物。5-HT3受體拮抗劑漸已成為預防急性CINV的一線藥物。
目前多國指南均已推薦NK-1受體拮抗劑聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑及地塞米松防治CINV。迄今,F(xiàn)DA共批準4個含有NK-1拮抗劑的藥物(詳見表1)。本文將對這4個藥物在中國的注冊及專利情況進行解讀,為國內企業(yè)研發(fā)提供依據(jù)。
阿瑞匹坦&福沙匹坦二甲葡胺
阿瑞匹坦為首個獲美國FDA批準的阻斷P物質致吐效應的NK-1受體拮抗劑,與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合用于預防化療引起的急性和延遲性CINV。福沙匹坦二甲葡胺是一種阿瑞匹坦的水溶性磷?;绑w藥物,經(jīng)靜脈注射后可迅速在體內通過磷酸化途徑轉化為阿瑞匹坦。福沙匹坦二甲葡胺適用于不能口服、吞咽困難或消化功能低下的患者??梢姡I称ヌ苟灼习犯娴貪M足了臨床患者的止吐需求,是對阿瑞匹坦的有效補充,為CINV的治療提供了新選擇。
阿瑞匹坦的平均絕對生物利用度為60%~65%,達峰時間約為4小時,正常進食不影響生物利用度。研究結果表明,注射用福沙匹坦二甲葡胺115mg與阿瑞匹坦膠囊125mg呈生物等效性。阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑和地塞米松使急性嘔吐控制率增加20%,遲發(fā)性嘔吐控制率增加30%~40%。
總之,與標準的止吐治療方案相比,阿瑞匹坦在控制急性和延遲性嘔吐方面臨床療效更好。阿瑞吡坦耐受性良好,常見不良反應有厭食、疲乏、便秘、腹瀉和虛弱等。據(jù)悉,2015年阿瑞匹坦和福沙匹坦二甲葡胺全球銷售額分別為5.35億美元和6.12億美元,同比分別增長-3.25%和-2.33%。
阿瑞匹坦
國內關注度高,獲批文企業(yè)不多
阿瑞匹坦尚未實現(xiàn)國產化。CFDA已于2013年7月22日批準原研公司的阿瑞匹坦膠囊(商品名:意美)進口中國,國內該品種市場正處于培育期。迄今,我國已有包括四川制藥制劑和輔仁藥業(yè)等在內的多家企業(yè)向CFDA提出有關阿瑞匹坦膠囊的注冊申請。然而,至今僅成都百裕和重慶藥友獲得臨床批文,包括揚子江藥業(yè)、江蘇正大天晴和成都地奧等在內的6家企業(yè)的審評結論均為“不批準”(詳見表2)??梢?,盡管本品國內企業(yè)關注度頗高,但順利獲得臨床批文的企業(yè)并不多。
原研公司在華專利情況
默沙東在華申請了多項與阿瑞吡坦相關的核心專利(詳見表3)。其中,化合物專利94195008.5已于2014年12月失效,晶型專利98806703.X和組合物專利02827814.3將分別于2018年7月和2022年12月到期。
福沙匹坦二甲葡胺
正大天晴有望率先獲批
福沙匹坦二甲葡胺尚未進口,但國內已有包括江蘇豪森和江蘇正大天晴等在內的多家企業(yè)向CFDA提出有關本品的注冊申報。目前已有21家企業(yè)獲臨床批文。其中,江蘇豪森和江蘇正大天晴開發(fā)的注射劑已完成臨床試驗,而由連云港潤眾和江蘇正大天晴分別開發(fā)的原料和制劑均已申報生產(原料受理號:CXHS1500134,制劑受理號:CXHS1500135和CXHS1500136),目前處于待審評階段??梢姡K正大天晴有望率先獲生產批件。
原研公司在華專利情況
福沙匹坦二甲葡胺相關的化合物專利95192860.0已于2015年2月失效,而一項與福沙匹坦二甲葡胺制備方法相關的專利申請200580038036.8已被駁回,另一項專利申請201310096453.4目前處于實質審查階段(詳見表4)。
小結
阿瑞吡坦屬新一代NK-1拮抗劑類抗化療惡心嘔吐藥物。盡管阿瑞吡坦已進口我國,但該藥價格昂貴,而且遠不能滿足我國臨床接受化療腫瘤患者的需求。
鑒于阿瑞匹坦和福沙匹坦二甲葡胺在華的化合物專利已失效,而其它專利也陸續(xù)到期,國內企業(yè)對上述兩產品關注度頗高也在情理之中。不過,就目前國內注冊申報進度來看,成都百裕和重慶藥友開發(fā)的阿瑞匹坦膠囊均已獲臨床批文,可見阿瑞吡坦國產化指日可待。值得一提的是,江蘇正大天晴開發(fā)的注射用福沙匹坦二甲葡胺現(xiàn)已申報生產,并有望成為國內首仿。 奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊
奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊是FDA于2014年10月批準的用于治療癌癥化療引起的惡心嘔吐類藥物,該藥是由NK-1拮抗劑奈妥匹坦和5-HT3受體拮抗劑鹽酸帕諾洛司瓊組成的復方制劑,可預防化療后24小時內至12小時產生的惡心嘔吐。
奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊是首款NK-1拮抗劑和5-HT3組成的藥物。該藥的問世為化療引起的惡心嘔吐提供了新的治療方案,且給藥更加簡化,增加了患者對藥物的依從性。常見副作用有頭痛、疲勞、消化不良和便秘。
國內注冊申報情況
原研公司已于2012年5月向CFDA提出有關奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊的注冊申請,并已獲臨床批文,目前正在開展臨床試驗。此外,國內已有包括四川科倫和江蘇先聲在內的4家企業(yè)向CFDA提出有關本品的注冊申請。
相關核心專利
奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊膠囊由奈妥匹坦和帕諾洛司組成。其中,鹽酸帕諾洛司瓊在中國不涉及化合物專利保護,而與奈妥匹坦相關的化合物專利00102401.9將于2020年2月到期。
值得一提的是,與奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊膠囊相關的制劑組合物專利是于2010年11月18日申請的201080052107.0,該申請涉及兩項申請,分別是201510047631.3和201510046972.9。目前,上述三項申請均處于實質審查階段。若上述三項申請獲得授權,其保護期將至2030年11月18日(詳見表5)。
小結
開發(fā)奈妥匹坦/鹽酸帕諾洛司瓊的企業(yè)應隨時關注處于實質審查階段的三項專利在中國的法律狀態(tài)。
鹽酸羅拉匹坦
鹽酸羅拉匹坦與5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊和長效糖皮質激素類藥物地塞米松聯(lián)用,可預防化療引起的惡心嘔吐。有研究結果表明,鹽酸羅拉匹坦對NK2和NK3受體不具明顯親和力,與NK-1受體結合長達5天。鹽酸羅拉匹坦半衰期長達180小時,最常見的副作用有中性粒細胞減少、打嗝、食欲下降和頭暈。
值得一提的是,鹽酸羅拉匹坦最初由先靈葆雅開發(fā),2009年OPKO Health從先靈葆雅獲得了羅拉匹坦的開發(fā)上市銷售權。隨后,2010年Tesaro又從OPKO Health獲得了鹽酸羅拉匹坦的全球開發(fā)上市銷售權。2015年,江蘇恒瑞從Tesaro獲得了鹽酸羅拉匹坦在中國大陸地區(qū)的開發(fā)上市銷售權。
相關核心專利
于2002年12月17日申請的02825561.5是一項包括羅拉匹坦在內的通式化合物專利。除公開羅拉匹坦的結構本身外,該專利還公開了通式化合物的制備方法,以及其用于治療惡心嘔吐的用途。該項申請在華已獲授權(授權公告號:CN1606545B),將于2022年12月17日到期。
于2007年4月4日申請的200780015817.4所涉及的是與鹽酸羅拉匹坦及其制備方法相關的專利,該專利已獲得授權(授權公告號:CN101437821B),將于2027年4月4日到期。因美國FDA批準上市的產品為鹽酸羅拉匹坦一水合物,因此除化合物專利CN1606545B外,該專利對開發(fā)鹽酸羅拉匹坦一水合物將產生關鍵性的影響。
于2007年4月4日申請的200780020640.7是一項與鹽酸羅拉匹坦一水合物相關的制劑專利,該專利已獲得授權(授權公告號:CN101460151B),將于2027年4月4日到期。此外,為獲得更多的專利保護,原研公司在華還申請了與鹽酸羅拉匹坦相關的制備方法、注射劑等相關專利(詳見表6)。 小結
盡管與羅拉匹坦通式相關的化合物專利CN1606545B將于2022年12月17日到期,但受CN101437821B和CN101460151B兩項專利的限制,本品目前尚無企業(yè)搶仿。以此推斷,本品國產化有望在上述兩項專利失效后方可實施。
責任編輯:露兒
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