藥品作為一種特殊商品，在國民經(jīng)濟生活中發(fā)揮著重要作用，而我國制藥行業(yè)與發(fā)達國家存在巨大差距，從目前各大三甲醫(yī)院處方中原研藥獨占鰲頭的現(xiàn)狀便可窺見一斑。那么，我國仿制藥的“癥結”何在？本文以口服固體制劑為突破口，從產(chǎn)業(yè)鏈高度剖析解讀。

[第一階段]

申報臨床前的藥學研究

“兩個要求”有差距

1.對申報樣品生產(chǎn)規(guī)模的要求。發(fā)達國家是連續(xù)3批、每批至少10萬片，這體現(xiàn)了工藝穩(wěn)定性和工業(yè)藥劑學，同時對研發(fā)資金提出要求。而我國對該點要求較為模糊，導致很多研發(fā)單位1萬～3萬片就申報了，甚至更少。

2.對溶出度的要求。溶出度試驗是口服固體制劑重中之重的評價指標，是撬動制劑研發(fā)的“杠桿”，所以發(fā)達國家早在上個世紀90年代就提出“在有針對性的溶出度試驗條件下（該針對性包含區(qū)分力、體內(nèi)外相關性等要素），仿制制劑3批樣品在多介質(zhì)中的溶出行為均應與原研制劑一致”的研發(fā)要求，這一要求極大地促進和迫使研發(fā)單位對制劑各個要素（原料藥、輔料、設備、工藝、人員等）開展深入研究。

2011年4月，我國也明確了這一要求，但之前僅按照質(zhì)量標準中的“三個一”（一個介質(zhì)、一個時間點、一個限度）來要求。由于標準過低，使得研發(fā)單位無需細致的制劑開發(fā)便能符合要求并通過檢驗復核。

溶出度試驗“三個一”遠不夠

首先，針對六類仿制制劑開發(fā)，照搬既有質(zhì)量標準。由于既有質(zhì)量標準很多均采用高轉速或高濃度表面活性劑或高溶解性介質(zhì)等沒有區(qū)分力的試驗條件，使得仿制制劑開發(fā)難度大大減低，質(zhì)量也就難以匹敵原研制劑。既有質(zhì)量標準之所以制訂得如此寬松，原因如下：

1.國內(nèi)質(zhì)量標準。我國的質(zhì)量標準與發(fā)達國家仍然存在差距，如《中國藥典（2010年版）》中的卡馬西平片為：槳板法、150轉、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min不得少于65%限度。而日本要求為：槳板法、75轉、在pH1.2、4.0、6.8和水共4種溶出介質(zhì)中，5分鐘均不得過60%和30分鐘均不得少于70%（因該藥物是治療窗狹窄藥物，故前點不能有“突釋效應”）。

2.發(fā)達國家公開的質(zhì)量標準中很多是“煙霧彈”，包括原研企業(yè)申報的進口質(zhì)量標準。取數(shù)批原研制劑樣品按以上標準檢測，會發(fā)現(xiàn)很多產(chǎn)品呈現(xiàn)15～30min、85%以上結果。在這種沒有區(qū)分力的試驗條件下去研制仿制制劑，往往會造成“對于部分患者（尤其中老年人群）安全無效”的臨床結果。之所以如此，蓋因該試驗太重要：不會評價就不知仿制制劑研發(fā)的深度與程度，所以發(fā)達國家有所隱瞞。

遺憾的是，我們在進行進口藥品質(zhì)量標準復核時，相關機構盲目迷信原研企業(yè)，不敢提出異議，而當其后研發(fā)單位按照這些標準研發(fā)時，便落入了“對方已經(jīng)設好的技術陷阱”。

其次，針對三類仿制制劑開發(fā)，各研發(fā)單位購買來一批原研制劑后自行測得多條溶出曲線，由于沒有規(guī)范性，久而久之變成了走形式。

最后，由于尚未要求藥檢所復核多條溶出曲線，導致部分研發(fā)單位大膽造假。

建設性意見

1.國家設立專項基金（約1億元），針對市場主流的1000個品種購買至少3批原研制劑樣品（包括三類仿制藥），逐步建立起《原研制劑多條溶出曲線數(shù)據(jù)庫》和《原研制劑雜質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫》，并予以公布，以備企業(yè)仿制時和國家市場抽查時使用。

2.藥檢所抽查申報產(chǎn)品的多條溶出曲線真實性。此舉將極大縮減申報數(shù)量，因為需要深入的制劑研究方能達到，并將充分體現(xiàn)本行業(yè)的高科技價值所在。

3.對藥品上市后的市場抽查應開展“多條溶出曲線”檢驗，此舉將極大地促使制劑企業(yè)深入研究與控制工藝，從而使批批樣品質(zhì)量均一穩(wěn)定。

[第二階段]

臨床試驗

BE試驗不是“金標準”

針對仿制藥需開展生物等效性試驗（BE試驗）。通常采用24例受試者抽血、測得血藥濃度曲線來驗證仿制制劑體內(nèi)行為與原研制劑一致。該試驗即便真實成功，由于我國該試驗用樣品的生產(chǎn)規(guī)模往往為2萬～3萬片（甚至更?。?，伴隨其后的工業(yè)放大，質(zhì)量很容易發(fā)生偏移，到了臨床很可能與原研制劑品質(zhì)相差甚遠。

同時，我們還應清醒地認識到，BE試驗不是“金標準”。該試驗在我國一般采用年輕健康男性作為受試者，是人體最佳狀態(tài)，其體內(nèi)環(huán)境與中老年人有較大差異，而臨床患者卻多為中老年人。

體外溶出曲線是必須的

越來越多的文獻報道稱：通過BE試驗的部分仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距，除非該試驗采用各年齡段、男女各半方式進行。而日本國家藥監(jiān)局早在上個世紀90年代便已認識到這一點，制訂了“兩手都要抓、兩手都要硬”的技術要求——強調(diào)體外溶出曲線比較的重要性與必須性。因為只有通過多層次、多角度、多方面的體外溶出行為比對要求，才能使仿制藥企業(yè)深入研究制劑工藝與處方，從而使得仿制制劑內(nèi)在品質(zhì)無限趨近原研制劑。而且該法簡便易行、科學合理、便于重現(xiàn)、難以造假。

筆者建議：國家設專項資金（約300萬元/年），用于10個產(chǎn)品的BE試驗復核，可分別查驗5個申報品種（一經(jīng)發(fā)現(xiàn)研發(fā)造假，則應嚴懲不貸）和5個市場流通品種（一經(jīng)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量有問題，則應警告甚至撤銷文號）。

[第三階段]

工業(yè)放大

口服固體制劑的核心與難點就在工業(yè)放大，因為隨著生產(chǎn)規(guī)模的放大，產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)極易發(fā)生偏移。發(fā)達國家規(guī)定：針對BE試驗成功樣品的生產(chǎn)規(guī)模，今后放大10倍以內(nèi)的需采用多條溶出曲線予以驗證，要求仿制制劑體外多條溶出曲線均需與原研制劑一致；如超出10倍，則應重新進行BE試驗，隨后再以此為起點，可再放大10倍生產(chǎn)規(guī)模。

由于我國此前僅要求按質(zhì)量標準中“三個一”檢驗合格即可，因此，工業(yè)放大時即便質(zhì)量發(fā)生偏移，企業(yè)也很難知曉。

[第四階段]

上市銷售、進入臨床

國產(chǎn)仿制藥按既有質(zhì)量標準檢驗幾乎均合格，但部分產(chǎn)品臨床表現(xiàn)差強人意，結果導致醫(yī)生與患者對整體國產(chǎn)仿制藥產(chǎn)生質(zhì)疑，從而引申出藥品招標時的無奈之舉——“一品雙規(guī)”。這也直接促使原研藥占據(jù)了大部分高端市場，實現(xiàn)“高舉高打”的戰(zhàn)略。反觀國產(chǎn)制劑中出口至國際高端市場的僅鳳毛麟角，這也充分證明我國制劑基礎極為薄弱。

評價性抽驗的收獲

國家食品藥品監(jiān)管總局早已意識到這一點，自2008年起開展了“國家藥品評價性抽驗工作”，力爭通過“探索性研究”找到兩者在體外某項檢測指標上的差距，而該指標又與臨床療效息息相關，從而指明國產(chǎn)仿制制劑的努力方向。

為此，在全國藥檢系統(tǒng)內(nèi)開展了“采用體外多條溶出曲線比對法來評價我國已上市仿制制劑質(zhì)量”工作，結果表明：針對沒有制劑難度的品種（如BCS分類系統(tǒng)第一類藥物——高溶解/高滲透性）幾無差異，而針對有制劑難度的品種（如難溶性口服固體制劑、緩控釋制劑、腸溶制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑），我國已上市品種體外溶出行為與原研制劑一致的寥寥無幾，很多存在顯著性差異，這充分揭示了臨床上的差異性。

在2014年中國藥品質(zhì)量安全年會（暨2013年國家藥品評價性抽驗經(jīng)驗交流會）上，中檢院專家在“主會場報告：化學藥品質(zhì)量共性問題分析”中闡述道：“近年來各藥檢所在評價性抽驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)國產(chǎn)固體制劑的溶出曲線與參比制劑/參比曲線存在較大差異，如何合理有效地解釋、評價溶出曲線已經(jīng)成為評價固體口服制劑有效性的瓶頸。”同時，在國家食藥監(jiān)總局網(wǎng)站的“十二五規(guī)劃解讀”中也有相同描述：“仿制藥與原研藥相比質(zhì)量存在一定的差距。對此情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質(zhì)量評價性驗證工作。結果顯示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，但部分產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標上，這兩項指標是反映藥品等效的重要指標。”以上可謂是7年評價性抽驗工作的最大收獲。

標準就是生產(chǎn)力

從上可知，由于我國現(xiàn)行標準要求低（“三個一”），導致結果合格、企業(yè)也就不知曉努力方向。所以，我們應充分利用“標準就是生產(chǎn)力”的主旨——只有制訂出客觀合理的“高標準、嚴要求”的質(zhì)量評價體系，方能撬動和推動企業(yè)進行深入的研發(fā)與質(zhì)控，從而制造出高品質(zhì)的仿制藥。

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1.GMP：該項工作的實質(zhì)是，首先研制出如何生產(chǎn)高品質(zhì)藥品的方法，隨后為了確保每批藥品質(zhì)量均一穩(wěn)定，通過嚴格控制與設定/設計好工藝藥劑學中關鍵性生產(chǎn)要素的波動窗來實施（即通常所說的QbD），而對于終產(chǎn)品的檢測就采用體外多條溶出曲線，從而做到前后呼應、相輔相成。但是，目前我國雖然已經(jīng)將硬件提高了，但由于未能研制出如何生產(chǎn)出高品質(zhì)藥品的工藝程序與優(yōu)良處方，作為軟件的“藥品質(zhì)量”仍然差強人意。

2.仿制藥申報程序中的其他要素：當以上這些核心技術要素未能充分把握時，“現(xiàn)場考核”“CTD格式”“立卷審查”等手段都將成為空談。

3.國家在醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展中應承擔的角色：國家在制藥行業(yè)的發(fā)展中應起到“監(jiān)、幫、促”的作用，其中，國家在技術層面上的“閘門”與“指揮棒”作用尤為關鍵，如果專業(yè)導向錯誤，就會使企業(yè)誤入歧途（如對雜質(zhì)研究的過度要求）；如果要求不到位，又會導致企業(yè)粗制濫造（如對溶出度試驗重要性的認知不清）。

[后記]以上觀點僅為個人思考與分析，不代表任何官方與單位觀點。筆者深知：專業(yè)問題“仁者見仁、智者見智”，如對雜質(zhì)和溶出度重要性的看待迄今國內(nèi)仍存在多種聲音與意見，孰是孰非難有定論，還是讓歷史做出回答吧。（本文作者就職于上海市食品藥品檢驗所）