最近一段時(shí)間，媒體上頻頻爆出有關(guān)退燒藥“尼美舒利致命”的新聞。在國(guó)家藥監(jiān)局未做出回應(yīng)之前，各地藥店已經(jīng)自發(fā)地將“尼美舒利”下架。隨后，某國(guó)內(nèi)尼美舒利生產(chǎn)商指出，該傳聞系國(guó)外制藥商為競(jìng)爭(zhēng)退燒藥市場(chǎng)惡意所為，并向當(dāng)?shù)胤ㄔ禾崞鹪V訟。

兒童的生理特點(diǎn)與成人迥異，兒科用藥遠(yuǎn)非“劑量減半”那么簡(jiǎn)單。

該事件的最新進(jìn)展是：在臨床和學(xué)界普遍對(duì)尼美舒利的安全性提出質(zhì)疑之際，2011年2月18日國(guó)家藥監(jiān)局在新聞發(fā)布會(huì)上指出，該藥在不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)時(shí)“暫未發(fā)現(xiàn)異?！?，屬?lài)?guó)家批準(zhǔn)的兒科用藥。隨后媒體又爆出，該藥缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，系“鄭筱萸時(shí)代”審批的新藥，我國(guó)的藥品監(jiān)管體系一時(shí)間成了公眾輿論關(guān)注的焦點(diǎn)。

國(guó)外制藥廠(chǎng)商贊助學(xué)術(shù)研討會(huì)，讓人感到幕后推手，難逃惡意競(jìng)爭(zhēng)之虞。文獻(xiàn)記載大量尼美舒利不良反應(yīng)的病例，與官方不良反應(yīng)監(jiān)控體系“查無(wú)記錄”自相矛盾，也讓人疑竇叢生。是利益作祟，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手在“妖魔化”尼美舒利，還是“監(jiān)管不力”，職能部門(mén)刻意掩蓋不良反應(yīng)數(shù)據(jù)?“尼美舒利風(fēng)波”在百姓眼里愈發(fā)顯得撲朔迷離。

曾經(jīng)的良藥

尼美舒利屬于非甾體類(lèi)抗炎藥，是第一個(gè)高選擇性COX-2(Ⅱ型環(huán)氧酶)抑制劑。

尼美舒利藥物靶點(diǎn)明確，而且經(jīng)口服給藥后腸胃吸收迅速，臨床療效上具有“起效快，藥勁大”的特點(diǎn)。尤其是，其他退燒藥作用如布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚等收效甚微時(shí)，口服尼美舒利往往立竿見(jiàn)影。

尼美舒利藥用功能的發(fā)現(xiàn)，可上溯到1974年比利時(shí)的相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)。1976年，瑞士公司 Helsinn Healthcare率先開(kāi)發(fā)尼美舒利。1985年尼美舒利作為抗炎鎮(zhèn)痛藥在意大利首次上市。尼美舒利由于抗炎療效顯著，不會(huì)出現(xiàn)其他非甾體消炎藥常見(jiàn)的消化性潰瘍和胃腸道出血等副作用，曾經(jīng)在歐洲市場(chǎng)和亞洲市場(chǎng)廣泛地用作抗炎鎮(zhèn)痛藥物，至今有二十五年的歷史。

尼美舒利暢銷(xiāo)的另一原因是，該藥的專(zhuān)利在上世紀(jì)九十年代就已到期。各國(guó)制藥廠(chǎng)商可以任意仿制該藥。如今世界上約有五十多個(gè)國(guó)家生產(chǎn)、銷(xiāo)售尼美舒利藥物，僅在印度就曾有七十余種不同的上市品牌。不受專(zhuān)利保護(hù)，工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，也令我國(guó)眾多藥企紛紛仿制生產(chǎn)該藥。尼美舒利在我國(guó)的抗炎藥物市場(chǎng)中銷(xiāo)售份額也是排名靠前。與今天媒體冠名的“奪命”惡名不同，尼美舒利上市之初，學(xué)界曾認(rèn)為它是“相對(duì)安全”的 COX-2抑制劑藥物，甚至一度被視為良藥阿司匹林的替代品，后者因?yàn)榇嬖谥鴩?yán)重的腸胃損傷，在英國(guó)已經(jīng)禁止在16歲以下兒童使用。

安全性確存爭(zhēng)議

但是自上個(gè)世紀(jì)末，關(guān)于尼美舒利副作用的報(bào)告開(kāi)始出現(xiàn)。1998年，葡萄牙首先發(fā)現(xiàn)三起尼美舒利不良反應(yīng)病例，葡萄牙遂禁止該藥用于兒科治療;同年，以色列也全面禁止了該藥的上市。1999年《柳葉刀》雜志就曾對(duì)尼美舒利的安全性進(jìn)行過(guò)全面的討論。

最近十年，考慮到尼美舒利“肝毒性”等副作用，其上市之初較為寬泛的抗炎、止痛等適應(yīng)癥，如今已經(jīng)被嚴(yán)格地限制為急性疼痛、原發(fā)痛經(jīng)、骨關(guān)節(jié)炎等有限的數(shù)種。尼美舒利的適用人群、使用劑量、最大療程也做了嚴(yán)格的規(guī)定。更有多個(gè)國(guó)家開(kāi)始暫停尼美舒利的銷(xiāo)售或直接下架處理。

據(jù)世界衛(wèi)生組織編撰的《限制使用和提供的藥品》及《藥物警告》記載：

2002年，西班牙基于尼美舒利的肝毒性等問(wèn)題，決定在歐盟對(duì)該藥做出評(píng)價(jià)前，暫停該藥銷(xiāo)售。

2003年，歐盟藥監(jiān)局下屬的“專(zhuān)利藥委員會(huì)”(CPMP)，對(duì)含尼美舒利的諸多藥品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/收益評(píng)估，作出了正面評(píng)價(jià)。指出市場(chǎng)上應(yīng)保留該藥品品種。但是，為降低該藥的副作用，應(yīng)嚴(yán)格限制其的適應(yīng)癥——急性疼痛、原發(fā)性痛經(jīng)、關(guān)節(jié)炎等。

同年，阿根廷將尼美舒利列入需重點(diǎn)調(diào)查藥物流行病學(xué)的藥物目錄，以警示其可能帶來(lái)的副作用;孟加拉禁止尼美舒利的生產(chǎn)、銷(xiāo)售。

2004年，智利限制用于兒科治療的尼美舒利劑量不超過(guò)100mg。

2007年5月，愛(ài)爾蘭根據(jù)本國(guó)發(fā)生的7例肝損傷事件，暫停尼美舒利的銷(xiāo)售;6月，新加坡暫停尼美舒利的銷(xiāo)售;9月，歐盟藥監(jiān)局再次針對(duì)尼美舒利可能引起的肝毒性等作用發(fā)表聲明，除了肯定尼美舒利藥物收益大于其風(fēng)險(xiǎn)外，為降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格限制該藥的療程不得超過(guò)15天，要求該藥包裝不得超過(guò)30份劑量，即15天用量。

2008年至2009年，阿根廷、不丹、埃及、馬來(lái)西亞、新加坡、泰國(guó)、烏克蘭、越南等國(guó)家開(kāi)始嚴(yán)格限制尼美舒利的使用。

2009年，在歐洲受尼美舒利等藥品污染的食品添加劑(Fortodol)被強(qiáng)令下架。

2011年1月，印度禁止兒科使用尼美舒利混懸劑。

是否應(yīng)該下架

尼美舒利在臨床使用中，可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，這已經(jīng)是不爭(zhēng)的事實(shí)。世界上不少?lài)?guó)家基于安全性的考慮，已經(jīng)禁售該藥。因此，在我國(guó)媒體爆出“尼美舒利藥物不良反應(yīng)”新聞后，公眾的第一反應(yīng)多為該藥應(yīng)立即下架、撤市。

但是，有副作用甚至出現(xiàn)藥物不良事件，藥物就該立即下架么?為什么在不少?lài)?guó)家禁售尼美舒利的同時(shí)，歐盟卻網(wǎng)開(kāi)一面?

藥物不良反應(yīng)本是藥物的天然屬性。西方制藥行業(yè)流傳著Peter Mere Latham(1789-1875)的名言：“良藥與毒藥本是作用不同的同一物質(zhì)”，這與我國(guó)民間“是藥三分毒”的說(shuō)法有異曲同工之妙。其他常用退燒藥如布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚等，在安全性上其實(shí)也非無(wú)懈可擊。即便是已使用上百年的居家良藥阿司匹林，也存在著嚴(yán)重的腸胃損傷，在英國(guó)是嚴(yán)禁16歲以下兒童使用的。

尼美舒利在使用中可能會(huì)造成肝損傷、重癥肌無(wú)力等嚴(yán)重副作用，但是讓其下架未必是臨床上最好的選擇。在常規(guī)退燒藥無(wú)效情況下，可以將尼美舒利作為二線(xiàn)退燒藥使用。對(duì)于那些對(duì)阿司匹林敏感的哮喘患者，以及急性疼痛患者，尼美舒利仍然不失為一種選擇。所以，尼美舒利在臨床上仍有存在的必要。

正如歐盟藥監(jiān)局的聲明所言，權(quán)衡療效與副作用，該藥的收益是大于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于尼美舒利的使用應(yīng)強(qiáng)調(diào)“合理用藥”，嚴(yán)格限制該藥的適應(yīng)癥、修訂其使用說(shuō)明書(shū)，而不應(yīng)聞風(fēng)而動(dòng)的下架、撤市。

兒科用藥，慎之又慎

兒童的生理特點(diǎn)與成人迥異，兒童的體液比重、體表面積均顯著高于成人，而其肝、腎等器官的代謝作用卻未發(fā)育成熟。因此，兒童口服藥物后，血藥濃度往往會(huì)高于成人，但藥物清除卻不及成人。這便會(huì)引起肝、腎等臟器的損傷。此外，人體內(nèi)大腦的主要保護(hù)屏障——血腦屏障，在兒童階段也未發(fā)育成熟，藥物若透過(guò)血腦屏障，便會(huì)直接造成患兒的中樞神經(jīng)損傷。

可見(jiàn)，兒科用藥遠(yuǎn)非“劑量減半”那么簡(jiǎn)單。兒科用藥的適應(yīng)癥、劑量、禁忌都應(yīng)做出明確的標(biāo)示，上市監(jiān)管也更為嚴(yán)格。2002年，美國(guó)食品藥品管理局通過(guò)《最佳兒童醫(yī)藥品法案》，要求對(duì)65種兒科常用藥物進(jìn)行上市后的再評(píng)價(jià)。歐盟也在2007年通過(guò)兒科用藥相關(guān)法律，旨在加強(qiáng)兒科用藥的不良反應(yīng)，加強(qiáng)兒科用藥的安全性。而我國(guó)的藥品管理法、《藥品注冊(cè)管理辦法》等法規(guī)中，卻無(wú)兒科用藥的相關(guān)規(guī)定。

目前在兒科中廣泛使用尼美舒利的國(guó)家，主要有意大利、印度和土耳其。在意大利，雖然沒(méi)有明確證據(jù)表明，“合理使用”尼美舒利會(huì)造成嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。但是有研究表明，根據(jù)該國(guó)的不良反應(yīng)報(bào)告，使用尼美舒利會(huì)增加肝、腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

在尼美舒利暢銷(xiāo)的印度，曾有制藥公司基于4097個(gè)尼美舒利處方進(jìn)行跟蹤，得出兒童使用尼美舒利是安全的結(jié)論。但是，由于該國(guó)不斷出現(xiàn)兒科不良反應(yīng)病例，早在2003年，便有論文提出“兒科禁用尼美舒利”的呼吁。2011年1月，印度最終禁止在兒科治療中使用尼美舒利混懸劑。

2009年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《兒童標(biāo)準(zhǔn)處方集》，在兒童止痛退熱方面推薦了三種藥物：布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚和阿司匹林。值得注意的是，其中沒(méi)有尼美舒利。

對(duì)于國(guó)內(nèi)出現(xiàn)的尼美舒利風(fēng)波，廠(chǎng)家多強(qiáng)調(diào)該藥仍在歐盟等地銷(xiāo)售，但是卻忽視了“適應(yīng)癥”及 “適用人群”的概念。許多國(guó)家開(kāi)始嚴(yán)格限制尼美舒利的適應(yīng)癥，并對(duì)該藥說(shuō)明書(shū)上標(biāo)示不良反應(yīng)、禁忌等。而在兒科臨床上使用尼美舒利，更應(yīng)該慎之又慎。目前已有不少?lài)?guó)家嚴(yán)禁12歲以下兒童使用尼美舒利。

“藥物警戒”亟待加強(qiáng)

尼美舒利作為上世紀(jì)末批準(zhǔn)的藥物，上市十余年才由媒體爆出“不良反應(yīng)”新聞，這就成了所謂“老牌藥”出現(xiàn)新問(wèn)題。

根據(jù)目前的新藥審批法規(guī)，對(duì)于像尼美舒利這種已經(jīng)在國(guó)外上市的品種，在國(guó)內(nèi)作新藥報(bào)批時(shí)，屬于國(guó)家二類(lèi)新藥。二類(lèi)新藥由于已有在國(guó)外上市的經(jīng)驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)的要求上相對(duì)寬松，僅做“驗(yàn)證性”研究。即便是按照一類(lèi)新藥的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格臨床試驗(yàn)，以目前的試驗(yàn)規(guī)模(人數(shù)往往不足百人)、試驗(yàn)周期(多為數(shù)月、半年)，許多可能的藥物副作用未必能夠在臨床試驗(yàn)階段都顯露出來(lái)。

上世紀(jì)六十年代，西方國(guó)家發(fā)生的“反應(yīng)?！?沙利度胺)藥害事件，造成上萬(wàn)名畸形“海豹兒”的出生。這讓制藥界認(rèn)識(shí)到了藥品的評(píng)價(jià)應(yīng)延伸至上市之后。尼美舒利不良反應(yīng)的出現(xiàn)，再次警示了藥物上市后再評(píng)價(jià)的重要性。

目前，藥物上市后再評(píng)價(jià)的主要途徑是“藥物不良反應(yīng)”監(jiān)控。但是，我國(guó)目前的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)主要以醫(yī)院報(bào)告為主，其他報(bào)告途徑相對(duì)匱乏。去年國(guó)內(nèi)“西布曲明”撤市晚于國(guó)外，也是源于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的滯后。

自從近年來(lái)“齊二藥”、“欣弗”等嚴(yán)重藥害事件發(fā)生后，在兒科使用尼美舒利方面再現(xiàn)爭(zhēng)議，這些現(xiàn)象都在警示我國(guó)在藥物上市再評(píng)價(jià)、藥物警戒觀(guān)念、處方藥管理、兒科用藥立法等方面都有待加強(qiáng)和完善。