我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展正處于快速上升期,而單克隆抗體藥物無疑是其中表現(xiàn)最為活躍的組成。2011年,全球單抗藥物的市場總量已經(jīng)達到628億美元,國內(nèi)市場規(guī)模超過10億元,并且每年以50%以上的速度遞增,高于國際單抗市場的增長速度。

全球重磅單抗歷年銷售額

目前,我國的單克隆抗體產(chǎn)業(yè)已經(jīng)形成了以北京、上海、西安以及武漢等產(chǎn)業(yè)化基地,而單克隆抗體也發(fā)展到了第四代,我國已經(jīng)上市的十幾個單抗藥物多為鼠源性,正在研究中的多為嵌合或者人源化單抗,而全人源單抗還沒有。而在全球的單克隆抗體市場,全人源化單克隆抗體是其未來的發(fā)展方向。在FDA批準上市的80多種基因工程和抗體工程產(chǎn)品中,抗體類產(chǎn)品有26種,其中18種為人源化抗體。目前基本上所以有關(guān)抗體的制藥技術(shù)都被歐美國家壟斷,致使國內(nèi)制藥企業(yè)在抗體藥物研發(fā)方面?zhèn)涫艹钢狻?012年10月23-24日,"2012生物制藥工程論壇"在上海萬豪虹橋大酒店召開,近二十位嘉賓就生物制藥工程工藝發(fā)表了精彩的演講,圍繞生物制藥研發(fā)和生產(chǎn)過程中的技術(shù)要點、生產(chǎn)關(guān)鍵工藝等問題與參會者展開了深入探討。大家一致認為:我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)化的主要限制因素有三個方面:動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)、抗體大規(guī)模純化及藥物質(zhì)量分析和質(zhì)量保證。

動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)已成為各個國家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化的核心競爭點

動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)在抗體、重組蛋白和病毒疫苗等生物醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)和工業(yè)化生產(chǎn)中具有廣泛的應(yīng)用,動物細胞表達藥物已經(jīng)成為當今生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主流。由于動物細胞表達產(chǎn)品需求的緊迫性和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性,大大促進了動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的深入研究與發(fā)展。當前動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)已成為各個國家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化的核心競爭點。

動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)生產(chǎn)蛋白或抗體的工藝選擇,應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品特點、工藝難度與工藝研發(fā)時間,以加速其產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化的進程。當前,在被FDA批準的生物技術(shù)產(chǎn)品以及公開發(fā)表的生產(chǎn)工藝中,占有主流優(yōu)勢的是攪拌式生物反應(yīng)器懸浮培養(yǎng),工藝設(shè)計是流加或灌流培養(yǎng)。其大規(guī)模細胞培養(yǎng)生產(chǎn)所面臨的挑戰(zhàn)是:獲得最大生產(chǎn)力的同時注重維持產(chǎn)品的質(zhì)量,去除所有培養(yǎng)環(huán)境中外源因子的污染,更為精確有效的工藝控制手段,規(guī)模化培養(yǎng)中氧氣的限定與溶解CO2濃度累積的控制等。

我國動物細胞工程行業(yè)起步晚,目前上市產(chǎn)品數(shù)量和種類少,工程細胞株表達水平低,工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模小,最大規(guī)模只有3000L.華東理工大學(xué)生物反應(yīng)器工程國家重點實驗室譚文松教授在"2012生物制藥工程論壇"演講中指出:“我國動物細胞生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨諸多瓶頸,如細胞培養(yǎng)生產(chǎn)工藝技術(shù)落后,受產(chǎn)能和成本制約嚴重;無血清培養(yǎng)基、生物反應(yīng)器和原輔料等過分依賴進口;表達產(chǎn)物質(zhì)量低,標準缺失;分工不夠明確,產(chǎn)學(xué)研用合作嚴重不足,對相關(guān)人才培養(yǎng)和儲備遠遠不夠。而根本問題在于忽視工程問題,輕視工程研究。”

針對如上問題,譚教授也提出了自己的建議,他認為:“我國應(yīng)該致力于各種無血清無蛋白培養(yǎng)基開發(fā)和生產(chǎn),加大力度進行工程細胞株的代謝工程改造以早日擁有真正屬于中國的CHO工程細胞,也需加強對細胞培養(yǎng)過程的理解和優(yōu)化,提高抗體表達速率,開發(fā)高產(chǎn)量、高質(zhì)量的細胞培養(yǎng)工藝。在生物反應(yīng)器放大和強化技術(shù)方面,應(yīng)致力于突破千升級、萬升級動物細胞生物反應(yīng)器的設(shè)計、制造和操作,重視培養(yǎng)過程計算機實時監(jiān)測和控制技術(shù),更好地理解生物反應(yīng)器中的代謝規(guī)律,滿足高密度培養(yǎng)過程的需要。”

北京天廣實生物技術(shù)有限公司副總經(jīng)理葉培在報告中也提到,在動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)工藝開發(fā)過程中,需要從生產(chǎn)過程工藝、培養(yǎng)條件參數(shù)設(shè)置和罐體控制三個方面進行優(yōu)化,包括設(shè)備的配置、攪拌槳設(shè)計、sparger選擇和流加條件、溶解氧、氣體流量、代謝產(chǎn)物等方面,是一個涉及到生物、化工、機械等的綜合學(xué)科知識。

抗體下游純化成本已占45%到70%高質(zhì)量純化工藝研究刻不容緩

隨著越來越多的生物藥物得到批準和投入生產(chǎn),臨床使用量達到數(shù)十到數(shù)百毫克,對生產(chǎn)制造純化工藝的效能和成本要求也越來越高。生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展對生產(chǎn)制造規(guī)模和產(chǎn)品純度的要求也越來越嚴格。

據(jù)統(tǒng)計,抗體藥物開發(fā)的60%資金投入都在下游純化工藝的建立,藥物制造成本可達到售價的20-25%.上海交通大學(xué)生物制造實驗室主任李榮秀教授指出:“細胞培養(yǎng)產(chǎn)率從0.1g/L提高到1g/L,可以引起下游純化成本比例從45%到70%,這是所有生物制藥企業(yè)不可忽視的一個環(huán)節(jié)。生產(chǎn)中可以減少純化步驟,縮短生產(chǎn)周期,降低生產(chǎn)成本,提高生產(chǎn)效率,將在生物技術(shù)藥物制造純化方面發(fā)揮重要作用。”

嘉和生物藥業(yè)有限公司產(chǎn)品及工藝研發(fā)部總監(jiān)李曉輝認為:“抗體藥物下游純化工藝的開發(fā)是一個復(fù)雜的過程,需要綜合考慮純度、收率、成本、時間等因素。”

抗體藥物質(zhì)量分析:QbD(質(zhì)量源于設(shè)計)理念重要性凸顯

抗體藥物質(zhì)量檢測標準的建立和驗證是藥物最終獲得批準進入生產(chǎn)流通的核心環(huán)節(jié),目前我國還沒有完全形成標準,需要學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界積極配合共同制定符合標準的抗體藥物質(zhì)量標準。

上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司蛋白質(zhì)分析及生物分析服務(wù)執(zhí)行主任王少雄博士在報告中提到:“根據(jù)目前美國FDA通用的QbD理念,質(zhì)量分析檢測需要貫穿整個過程,對最終產(chǎn)品有著至關(guān)重要的影響。在抗體藥物研發(fā)過程中,從細胞株構(gòu)建、細胞工藝開發(fā)、純化和制劑等環(huán)節(jié)都需要進行嚴格的檢測,包括蛋白A高效液相法色譜滴度分析,糖基化分析,聚體分析、肽圖、結(jié)合力分析、效價分析、宿主細胞DNA、殘留細胞DNA、殘留蛋白A等的檢測。”

QbD(質(zhì)量源于設(shè)計)理念在制藥領(lǐng)域中愈受重視

在制藥技術(shù)發(fā)展及“十二五”醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)相關(guān)規(guī)劃的推動下,我國抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速,"2012生物制藥工程論壇"演講嘉賓們也紛紛看好抗體藥物發(fā)展前景,上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司副總裁陳智勝更直言:“中國生物藥平臺已非常成熟,在接下來的兩到三年里,中國會出現(xiàn)世界上最新的一個單克隆抗體產(chǎn)品。”(作者:馮見)