德國(guó)拜耳寄予厚望的新藥“拜瑞妥”近日在中國(guó)陷入“超適應(yīng)證推廣”的指責(zé)中。

究竟是商業(yè)利益驅(qū)動(dòng)下的“越位”推廣，還是個(gè)別臨床醫(yī)生不負(fù)責(zé)任的誘導(dǎo)使用，中國(guó)醫(yī)生張強(qiáng)和德國(guó)拜耳，現(xiàn)在都在“等一個(gè)說(shuō)法”。

上周六（5月19日）晚間，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院血管外科主任張強(qiáng)發(fā)微博質(zhì)疑拜瑞妥在中國(guó)“超適應(yīng)證”推廣使用。昨天，張強(qiáng)與德國(guó)拜耳中國(guó)南部地區(qū)的兩名銷(xiāo)售代表進(jìn)行了一個(gè)多小時(shí)的溝通。名叫“麥麥與麥兜”的微博跟帖表示：“拜瑞妥去年銷(xiāo)售1億，40%來(lái)自非適應(yīng)證推廣：深靜脈血栓的治療。”

昨日近17時(shí)，張強(qiáng)在其微博上公布了自己關(guān)于拜瑞妥的“階段性”結(jié)論：“拜瑞妥在中國(guó)目前唯一用藥適應(yīng)證，即用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成的預(yù)防。拜瑞妥目前在中國(guó)沒(méi)有用于深靜脈血栓治療的適應(yīng)證。”

適應(yīng)證被指“放大”

“拜瑞妥”化學(xué)通用名“利伐沙班”，是德國(guó)制藥巨頭拜耳醫(yī)藥保健旗下的醫(yī)生處方藥物，該藥在中國(guó)境內(nèi)批準(zhǔn)的使用說(shuō)明書(shū)“適應(yīng)證”一欄顯示，“用于擇期全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)”。

而這一點(diǎn)，也正是張強(qiáng)質(zhì)疑拜耳的核心。

“拜瑞妥（利伐沙班）在歐美僅限于房顫或關(guān)節(jié)置換術(shù)的血栓預(yù)防，為何近來(lái)中國(guó)出現(xiàn)大量拜瑞妥用于靜脈血栓治療（的情況）？”張強(qiáng)認(rèn)為，目前拜瑞妥確實(shí)沒(méi)有被批準(zhǔn)用于“治療”——“也許將來(lái)證明是有效的，但是必須在證明后推廣，否則存在隱患。”他說(shuō)。

“因?yàn)橛写罅快o脈血栓患者原先使用華發(fā)林，后因改用‘拜瑞妥’來(lái)咨詢我關(guān)于這個(gè)藥物。”張強(qiáng)表示，在詢問(wèn)了國(guó)外同行和查詢了相關(guān)資料后，他發(fā)現(xiàn)“拜瑞妥”并沒(méi)有明確的治療指征，而這一點(diǎn)在“拜瑞妥”的海外網(wǎng)站上也很清楚。

“拜耳現(xiàn)在確實(shí)在全球申請(qǐng)適應(yīng)證擴(kuò)大，從‘預(yù)防’擴(kuò)充到‘治療’，但是，美國(guó)FDA（食品和藥物管理局）還沒(méi)通過(guò)，歐洲市場(chǎng)也僅僅是剛剛通過(guò)，甚至網(wǎng)站上的內(nèi)容還沒(méi)有更新。”昨日，國(guó)內(nèi)某關(guān)注此事的醫(yī)學(xué)專家接受《第一財(cái)經(jīng)日?qǐng)?bào)》采訪時(shí)表示。

據(jù)外媒報(bào)道，拜耳公司稱其發(fā)展合作伙伴Janssen Research and Development已經(jīng)向美國(guó)FDA提交補(bǔ)充的新適應(yīng)證申請(qǐng)，用于治療深靜脈血栓（DVT）或深靜脈血栓（PE）以及預(yù)防復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞（VTE）。

2011年12月，歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)拜瑞妥用于治療深靜脈血栓以及隨急性深靜脈血栓而發(fā)生的復(fù)發(fā)性深靜脈血栓和肺栓塞的預(yù)防。市場(chǎng)分析認(rèn)為，這一動(dòng)作將使拜耳增加拜瑞妥的銷(xiāo)售額高達(dá)6億~10億美元。

前述醫(yī)學(xué)專家告訴記者，據(jù)他了解，拜耳已經(jīng)向中國(guó)SFDA（中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）提交了擴(kuò)大適應(yīng)證的申請(qǐng)，但現(xiàn)在還處在臨床試驗(yàn)的階段，并未獲批。“因此，除臨床試驗(yàn)的免費(fèi)贈(zèng)藥外，如果有任何延伸至商業(yè)治療用途的拜瑞妥，都確屬違規(guī)無(wú)疑。”他說(shuō)。

而昨日，拜耳方面與張強(qiáng)溝通的兩名產(chǎn)品經(jīng)理也表示，目前拜瑞妥確實(shí)在部分地區(qū)做適應(yīng)性擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，但藥品應(yīng)為免費(fèi)。

然而，昨日晚間，張強(qiáng)在微博上公布：“收到血管同行和患者本人提供的信息：瑞拜妥用于深靜脈血栓的治療并沒(méi)有免費(fèi)。其中一位病人放棄華發(fā)林改用拜瑞妥已近半年之久，而對(duì)于藥物副作用并不知情。”

價(jià)格疑慮

“藥物超適應(yīng)證使用和推廣的問(wèn)題，這兩年在國(guó)際、國(guó)內(nèi)都存在，大多出于臨床使用的實(shí)際需要或者患者需求，但是因?yàn)槲唇?jīng)臨床證實(shí)，存在醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)都明確禁止。”昨日，中國(guó)藥學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)、北京協(xié)和醫(yī)院原藥劑科主任李大魁告訴本報(bào)。

拜瑞妥正在全球進(jìn)行的適應(yīng)證擴(kuò)大申請(qǐng)，在一定程度上，也確是源于“臨床需求”。

“藥確實(shí)是好藥，目前在全球抗凝治療領(lǐng)域，拜瑞妥已經(jīng)是公認(rèn)的一線藥物。”前述醫(yī)學(xué)專家認(rèn)為。而作為全世界第一個(gè)口服直接X(jué)a因子抑制劑，拜瑞妥在臨床表現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)被業(yè)內(nèi)公認(rèn)。

公開(kāi)資料顯示，靜脈血栓是僅次于缺血性心臟病和腦卒中而排名第三的常見(jiàn)心血管疾病。而骨科手術(shù)是靜脈血栓發(fā)生的最大危險(xiǎn)因素之一，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南均推薦在骨科大手術(shù)后常規(guī)進(jìn)行抗凝來(lái)預(yù)防靜脈血栓——因此，拜瑞妥的上市甚至被認(rèn)為是抗凝治療的一個(gè)里程碑式的藥物。

“是好藥沒(méi)錯(cuò)，但是沒(méi)有經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，沒(méi)有經(jīng)過(guò)公開(kāi)的監(jiān)測(cè)，藥物的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著使用人群而呈幾何數(shù)量增大。”前述醫(yī)學(xué)專家認(rèn)為。

而張強(qiáng)對(duì)拜瑞妥目前“越位”使用的另一層擔(dān)心來(lái)自價(jià)格。

急性深靜脈血栓的治療，使用華發(fā)林口服抗凝需要6個(gè)月（180天）。但“華發(fā)林”的優(yōu)點(diǎn)是便宜、病人負(fù)擔(dān)小、療效確切；但另一方面，它容易造成出血的不良反應(yīng)和需要定期監(jiān)測(cè)的不方便。

本報(bào)查詢到，目前國(guó)內(nèi)華發(fā)林主要以兩家藥廠的品種為主——國(guó)產(chǎn)上海信誼藥廠的華發(fā)林納片和進(jìn)口芬蘭奧利安藥廠的華發(fā)林納片，平均每10mg售價(jià)分別為12元和17元；而10mg拜瑞妥的市場(chǎng)標(biāo)準(zhǔn)售價(jià)是99.2元。

“既不安全，也不經(jīng)濟(jì)。”張強(qiáng)直接表示，“用拜瑞妥替代華發(fā)林的想法很可怕。”

而昨日消息一出，業(yè)界對(duì)于臨床試驗(yàn)的關(guān)注也開(kāi)始抬升，如何區(qū)別真正的臨床試驗(yàn)，避免其陷入“促銷(xiāo)性臨床”的商業(yè)推廣，成為擺在拜耳面前的另一個(gè)問(wèn)題。

“拜耳內(nèi)部正在對(duì)拜瑞妥進(jìn)行一項(xiàng)名為‘愛(ài)因斯坦試驗(yàn)’的適應(yīng)證擴(kuò)大試驗(yàn)，但據(jù)我所知，這項(xiàng)公司自己主導(dǎo)的試驗(yàn)，還沒(méi)有引入第三方的監(jiān)測(cè)。”前述醫(yī)學(xué)專家告訴本報(bào)。

拜耳醫(yī)藥保健公關(guān)負(fù)責(zé)人林彥昨日就此事向本報(bào)回應(yīng)，拜瑞妥在2011年12月完成臨床試驗(yàn)后，拜耳向中國(guó)SFDA正式提交了擴(kuò)大適應(yīng)證申請(qǐng)，目前正在等候核準(zhǔn)階段，不存在還在部分地區(qū)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的情況。

她進(jìn)一步表示，公司已經(jīng)對(duì)事情進(jìn)行了初步了解，待情況進(jìn)一步清晰后，今天會(huì)有拜耳官方的說(shuō)明公布。