3月17日，CFDA發(fā)布兩大公告，一是總局公開征求《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于調(diào)整進口藥品注冊管理有關事項的決定（征求意見稿）》意見的通知；二是總局關于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第一批）的通告（2017年第45號）。

這兩大公告正與2017年1月《國務院辦公廳關于進一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見》所提到的要優(yōu)化藥品審評審批程序，加快推進已上市仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的政策內(nèi)容相一致。

這也意味著，2015年8月起CFDA開始的一系列藥品注冊改革仍在繼續(xù)，對應的目的在于加強藥品注冊管理，加快具有臨床價值的新藥和臨床急需仿制藥的研發(fā)上市，解決藥品注冊申請積壓的矛盾。而且，改革不僅僅是國內(nèi)化學藥的注冊改革，本次首次將范圍延伸到了進口藥的注冊審評。

仿制藥參比試劑目錄“兩連發(fā)”

推薦參比制劑品種都有體現(xiàn)，有些品種增加規(guī)格，納入較為權威的產(chǎn)品注冊地來源

3月17日，CFDA公布仿制藥參比制劑目錄（第一批）34個品種51個品規(guī)；緊接著3月20日即公布了仿制藥參比制劑目錄（第二批）21個品種33個品規(guī)，合計43個品種84個品規(guī)。

第一批CFDA公布的34個品種都是2018年年底前需要完成一致性評價的289目錄內(nèi)的產(chǎn)品。第二批公布的品種除了定點生產(chǎn)品種右佐匹克隆片，12個品種是需要完成一致性評價的289目錄內(nèi)的產(chǎn)品，其余都是289目錄中的產(chǎn)品同通用名不同劑型的產(chǎn)品，如頭孢呋辛酯干混懸劑和鹽酸氨溴索緩釋膠囊。

按CDE公布《2016年度藥品審評報告》，目前仿制藥一致性評價BE備案品種16個。咸達數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)， BE備案已啟動臨床試驗且登記號為2016年的產(chǎn)品有馬來酸依那普利片、醋酸阿比特龍片、草酸艾司西酞普蘭片、苯磺酸氨氯地平片、苯甲酸阿格列汀片、硫酸氫氯吡格雷片、甲苯磺酸索拉非尼片、琥珀酸索利那新片、泊沙康唑腸溶片、格列美脲片、替格瑞洛片、布洛芬緩釋膠囊、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片、利奈唑胺片、利伐沙班片、他達拉非片，但這些產(chǎn)品并非都是一致性評價BE備案品種，其中苯磺酸氨氯地平片、硫酸氫氯吡格雷片、格列美脲片為289目錄內(nèi)產(chǎn)品，硫酸氫氯吡格雷片和格列美脲片在CFDA仿制藥參比制劑目錄中。

截至2017年3月20日，中國食品藥品檢定研究院分別在2016年8月、9月和11月分別推薦參比制劑品種，合計推薦17個品規(guī)（12個品種），以上品規(guī)數(shù)都在3月17日的《仿制藥參比制劑目錄（第一批）》51個品規(guī)中有所體現(xiàn)，其中頭孢呋辛酯片在中檢院的推薦名單中只有0.25g規(guī)格，CFDA第一批目錄推薦增加0.125g規(guī)格，第二批目錄中又增加了0.5g規(guī)格。

《仿制藥參比制劑目錄（第二批）》在中國食品藥品檢定研究院所推薦原有的品規(guī)中同通用名還增加規(guī)格的有辛伐他汀片增加了5mg和40mg，富馬酸喹硫平片增加了0.2g、0.3g和50mg。鹽酸特拉唑嗪片增加了1mg和5mg，馬來酸依那普利片增加了25mg。硫酸氫氯吡格雷片增加300mg。

值得注意的是，CFDA發(fā)布的仿制藥參比制劑目錄都包括產(chǎn)品較為權威的注冊地來源。不知這是否意味著國內(nèi)仿制藥生產(chǎn)廠家需要根據(jù)來源所在國選擇購買參比制劑？如若屬實，則意味著表1的34個品種53品規(guī)可以選擇國內(nèi)進口產(chǎn)品做參比制劑。

　　表1 不同來源對應的產(chǎn)品名

咸達數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)， 1月《國務院辦公廳關于進一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見》發(fā)布后，中檢院在2月9日發(fā)布了美國FDA橙皮書（經(jīng)過治療等效性評價批準的藥品）譯文和日本橙皮書（醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集）譯文。這體現(xiàn)了CFDA及中檢院為推動一致性評價而做的信息化方面推進的努力。

進口注冊有望明顯加快

對于此前利用進口藥申報排隊時間較長而搶首仿的舊3.1類企業(yè)打擊較大

CFDA以往要求進口藥物制造企業(yè)中國針對所有藥品產(chǎn)品的進口流程均要求同時提交上市許可證明與進口注冊申請，確認該藥品獲準在該國上市并銷售之后，才能申請中國的臨床試驗授權。這將極大延遲新藥進入中國上市的時間，也使得中國的患者無法使用全球市場最具創(chuàng)新性的藥物。相比之下，在其他國家，原產(chǎn)國臨床試驗可與申請國臨床試驗同時進行。

　表2 對比原藥品注冊管理辦法

按照舊化學藥注冊分類，以往進口藥的注冊分類不是1類就是3類，對應現(xiàn)化學藥新分類的5.1類和5.2類。其中境外申請人在中國進行國際多中心藥物臨床試驗IMCT（International Multicenter Clinical Trial）的還需要向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出申請。

對于IMCT藥物而言，多為新藥，沒有境外制藥廠商所在生產(chǎn)國家或者地區(qū)的上市許可證書CPP（certificate of a pharmaceutical product），很難算舊3類藥。于是，對于申報進口1類藥物的生產(chǎn)廠家來說，正常的流程是需要先進行一次臨床許可的申請，然后再完成一套完整的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，緊接著申請上市申請新藥申請（NDA），最后得到進口藥品注冊證（IDL）。

鑒于走完整的Ⅰ～Ⅲ期所花的時間和費用成本都較高，而且最后還要等CPP結(jié)果才能申報生產(chǎn)。因此，進口申報往往旨在國外已獲得CPP的前提下，在國內(nèi)申報IMCT的部分臨床方案，如Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ期的PK、單獨使用、聯(lián)合用藥、對比研究……總而言之，同樣的品種申請多個不同目的的IMCT獲得多個臨床CTP登記號。病例數(shù)目很明顯就是朝著滿足中國對進口藥品3類臨床試驗要求去的。在完成各種滿足對進口藥品3類的臨床試驗后，爭取采用CDE的創(chuàng)新藥物審評程序認定IMCT可以走特殊審批的流程報NDA免臨床而直接獲得IDL。

所謂“兩報兩批”，即按照“IMCT申請-臨床試驗-JXHL申請（免臨床）-同意NDA免臨床并獲得IDL”這樣的程序。按照這種程序操作下來，申請IMCT的臨床CTP登記號預計需要10個月左右（進入特殊審批程序），臨床試驗3～5年，驗證性臨床試驗申請（免臨床）需要24～26個月，樂觀估計，從申報IMCT到獲得IDL，需要8～10年。

隨著IMCT越報越多，新藥臨床試驗申請（IND）的積壓開始越來越多，CDE審批的時限也越來越長。CFDA/CDE于是要求進口藥品注冊必須嚴格按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的程序“三報三批”，即“IMCT申請-臨床試驗-JXHL進口新藥化學藥臨床試驗申請（免臨床）-進口新藥化學藥生產(chǎn)JXHS申請-獲得進口藥品注冊證IDL”這樣的程序。按照CFDA/CDE的審評速度，“三報三批”意味著增加了2.5年甚至更久的審批時間，使得IMCT途徑取得的IDL推后2年甚至更久。

CFDA本次改革流程主要是改變了新化學藥注冊分類5.1類的注冊規(guī)則，IMCT的Ⅰ期臨床將有可能也會納入中國的臨床案例數(shù)。更重要的是，目前在排隊申報生產(chǎn)的以往積壓的且免臨床的進口藥有望在近期快速上市，前提是臨床自查核查要過關。

此新規(guī)對于國內(nèi)企業(yè)此前由于進口藥的申報排隊時間較慢從而搶首仿舊3.1類藥品的企業(yè)打擊較大。首先，原研藥將會在近期全部上市意味著搶在原研藥前上市基本不可能；其次是原研藥的專利期保護下，2015年至2016年批量獲批臨床的國內(nèi)仿制藥企業(yè)即使在2016年至2017年啟動臨床，可能也要等專利期前1年申報生產(chǎn)。況且，按照新規(guī)，仿制藥還要必須過一致性評價試驗，原來申報舊3.1類的企業(yè)還不如直接走BE備案重新排隊更快更省錢。

總結(jié)>>>

無論是一致性評價信息公開，還是進口藥品注冊管理有關事項的調(diào)整，都表達CFDA對藥品注冊審評積壓改革的積極態(tài)度。3月15日藥審中心發(fā)布加快推進eCTD項目建設的公告，意味著2017年底起所有化學仿制藥的申報和審評都在eCTD系統(tǒng)上實施是非常有可能的。CFDA和CDE的目標是往國際化生產(chǎn)，難免下一步的改革就是全面學習FDA采取創(chuàng)新藥物及其制劑的申請（NDA）、仿制藥的申請（ANDA）和OTC（非處方藥）的申請模式。

此外，化學藥改革完成后，中藥和生物制品的改革也會隨之而來。目前只是階段性改革，國內(nèi)企業(yè)立項切勿時刻緊盯國家藥品注冊政策導向并以之為主要理由，而應放長目光，早日往國際化和合規(guī)化方向發(fā)展方為正道。