這個靶點失敗的案例實在太多了，那個“終止”“退出”“無進(jìn)展”的候選藥物名單已經(jīng)接近120個。有人直接稱其為“毀人不倦的靶點”，因為它有著非常誘人的臨床前和生物學(xué)，但往往在投入巨資和時間后，才發(fā)現(xiàn)一無所獲。15天前（10月12日），禮來宣布停止CETP抑制劑類心臟病藥物Evacetrapib的研究。15天后（10月27日），另一個跨國巨頭宣布其一款藥物在一個急性冠脈綜合癥的大型三期臨床失敗，這次的是GSK的p38MAP激酶抑制劑Losmapimod。

同樣是心血管藥！

同樣是跨國巨頭！

同樣是熱門靶點！

同樣是失敗者眾多！

CETP抑制劑——大咖就剩個默沙東

曾經(jīng)，多個跨國巨頭都對其在研的CETP抑制劑抱有極高的期望，包括輝瑞、羅氏等。

在這條路上，最早停下來的跨國巨頭是輝瑞，2006年末時，他們發(fā)現(xiàn)投資了8億美元、研發(fā)管線上最大的希望血脂調(diào)節(jié)劑Torcetrapib在關(guān)鍵性的試驗中被發(fā)現(xiàn)可能增加患者死亡和心血管事件的風(fēng)險，于是，只能中止了這一CETP抑制劑藥物的開發(fā)。

隨后，多家公司跟隨輝瑞停下了腳步。

當(dāng)時，羅氏還在堅持。但這個堅持也僅多撐了幾年，2012年5月，羅氏在對Dalcetrapib的III期試驗進(jìn)行中期評估，發(fā)現(xiàn)其在提高HDL-C方面缺乏療效，最終放棄此藥的開發(fā)。

而在當(dāng)年的美國心臟協(xié)會年會上，羅氏公布數(shù)據(jù)，解釋當(dāng)初放棄Dalcetrapib的原因時，禮來的高級醫(yī)學(xué)總監(jiān) Jeffrey Reismeyer還嘲笑它們（羅氏和輝瑞）“只不過是 CETP 的弱抑制劑”，而禮來的Evacetrapib則是“強抑制劑”。

當(dāng)時，他堅信自己不會重蹈失敗者的覆轍。但三年后，禮來根據(jù)一個獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會的建議停止Evacetrapib的研究，該委員會稱這款藥物沒有充分的療效。

于是，默沙東的Anacetrapib成為目前跨國巨頭中僅存的一款 CETP 抑制劑，該候選藥物正在進(jìn)行一項后期試驗，試驗結(jié)果有望于 2017 年獲得。在這之前的中期研究中，默沙東的這款藥物使 HDL 水平大幅升高到 138%，同時使 LDL 降低 40%。

但目前這類藥物最大的問題是能否安全地降低死亡、心臟病發(fā)作及中風(fēng)——特別是禮來的Evacetrapib失敗后，默沙東的Anacetrapib將背負(fù)更大的壓力。

不過，回顧默沙東看著對手們一個個倒在CETP 抑制劑這條路上時，他的態(tài)度一直是謹(jǐn)慎小心的，他們也采取了分步走的策略，一步步小心驗證Anacetrapib的安全性及療效。

雖然，跨國巨頭中默沙東的Anacetrapib目前碩果僅存，但還有一些小型公司并沒有放棄這個靶點。去年就有消息稱荷蘭一家小型生物科技公司的CETP 抑制劑在2b期研究中獲得了成功，獲得在此道路上繼續(xù)前行的資格。

p38 MAP激酶抑制劑——毀人不倦

p38MAP激酶是細(xì)胞內(nèi)重要的激酶，p38有p38α、p38β、p38γ、p38δ四種亞型，可以由細(xì)胞外的多種應(yīng)激包括紫外線、放射線、熱休克、炎癥因子、特定抗原及其他應(yīng)激反應(yīng)活化。許多藥企試圖開發(fā)p38MAP激酶抑制劑，不過更多的是用于關(guān)節(jié)炎，少數(shù)用于COPD以及心臟病。

不過，目前絕大多數(shù)企業(yè)都以失敗告終，包括GSK。

而且，GSK并不是第一次倒在p38抑制劑這條路上，更早之前，其一個用于治療關(guān)節(jié)炎和COPD的p38MAPK抑制劑dilmapimod因為療效不明顯，已經(jīng)停在了II期臨床。

至于Losmapimod這個用于心臟病的p38MAP激酶抑制劑早在II期臨床時就沒有達(dá)到主要終點（CRP和troponin濃度變化），所以它的III期失敗似乎并不讓人驚訝。

這些年失敗的p38MAP激酶抑制劑（表格實在太長，只列舉部分）

這個靶點失敗的案例實在太多了，那個“終止”“退出”“無進(jìn)展”的候選藥物名單已經(jīng)接近120個。有人直接稱其為“毀人不倦的靶點”，因為它有著非常誘人的臨床前和生物學(xué)，但往往在投入巨資和時間后，才發(fā)現(xiàn)一無所獲。

不知道目前所剩不多的這幾個候選藥物，有多少能堅持到最后？

還繼續(xù)前進(jìn)的p38MAP激酶抑制劑