5.27注冊費用大幅上調(diào)、7.22公告臨床自查、7.31祭出大招解決審評積壓、8.18印發(fā)了圖文并茂的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)文)，8.25又開了個“特急”的審評審批制度改革工作會，說要給藥品設(shè)立紅黃綠無“四區(qū)”。

一套組合拳下來，8月藥品申報數(shù)量直降31%，甚者有些公司陷入了“報不敢報、立不敢立”的窘境。在一些行業(yè)人眼里，一個集中審評就能讓“搶首仿”的游戲瞬間結(jié)束，不知道接下來政策風(fēng)往哪吹的情況下，“不動”或許是一種最安全的方式。

看上去沒錯!李嘉誠先生也說過，真正賺錢的公司不是能賺的時候賺得比別人多，而是賠的時候賠的比別人少。俗語也教導(dǎo)我們“不要埋頭只拉車，也要抬頭看看路”。

筆者作為一名注冊人員，跟蹤與解讀政策是本職工作，已經(jīng)落地的、征求意見的、開會宣稱的、甚至一些所謂的“小道消息”，統(tǒng)統(tǒng)都不放過，逐字逐句、前后關(guān)聯(lián)，生怕一點不到位理解錯了。但立項呢?研發(fā)呢?真的要完全被政策牽著走嗎?說好的“解決未滿足的臨床需求”呢?我們是否是已經(jīng)走得太遠，以至于忘了為什么而出發(fā)?

魯迅先生說，世上本沒有路，走的人多了也便成了路。但是，制藥業(yè)本就有“研發(fā)是根本、解決患者需求是終極目標”的路，除了高難度的“全球首創(chuàng)新藥”之路，其它途徑同樣也可以走。

1“老樹”可以開新花 用個專業(yè)點的詞匯叫“二次開發(fā)”。上市不是一個藥品生命周期的終點，而應(yīng)該是其開發(fā)的新起點。因為理論是不斷發(fā)展的，對藥物的認知同樣也是隨著用藥與臨床實踐不斷加深。

如果上市之后只專注于不斷擴大銷售隊伍，那么阿達木、阿瓦斯汀、依魯替尼們也不是今天看到的抗疾病譜，更不用說死而復(fù)生的沙利度胺、齊多夫定、奧拉帕尼們了，連上市百余年的阿司匹林還在探索是否可以預(yù)防癌癥。就在9月9日，阿司匹林24h緩釋膠囊還被批準用于二級預(yù)防中風(fēng)和急性心臟事件(包括心肌梗死)。老藥都有如此大的研發(fā)空間，更何況是新藥。

另外，罕見病用藥是否可以充分借鑒“二次開發(fā)”的思路呢?受眾小、研發(fā)難度高、國內(nèi)扶持政策不明確，讓很多有志于此的廠家望而卻步，遲遲不敢行動。但是，國外許多制藥公司為了加快產(chǎn)品的上市，卻往往從孤兒藥做起，然后再擴大應(yīng)用，開發(fā)更多適應(yīng)癥，先上市，再謀求更大的利益。

據(jù)統(tǒng)計，被FDA批準的孤兒藥有三四成屬于腫瘤領(lǐng)域。因此，對于一些常見病如腫瘤和血液病，其中的一些亞型或許可以考慮“先行罕見病再二次開發(fā)”的思路。

銷售榜TOP10的阿達木單抗也因為治療中度至重度化膿性汗腺炎(赫爾利第Ⅱ和Ⅲ期病變)的適應(yīng)癥，被認定為“孤兒藥”。

還有一個類似的案例，是登上新聞聯(lián)播的西達苯胺。CDE審評概述里指出：支持西達苯胺在中國注冊的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)來自一項多中心、單臂、非隨機、開放的Ⅱ期臨床試驗(n=83)。雖然沒有明確說明其屬于“罕見病”用藥，但83例的Ⅱ期相比于本土創(chuàng)新的埃克替尼、阿帕替尼的Ⅲ期都屬于特例。而西達苯胺用于非小細胞肺癌、乳腺癌、甚至作為HIV激活劑的適應(yīng)癥拓展研究都在探索之中，期待創(chuàng)造更大的價值、造福更多的患者。

2聯(lián)合/復(fù)方也有春天 全球藥廠間的聯(lián)合在近兩年內(nèi)可謂發(fā)展到了新階段。以往鮮見聯(lián)手的Big Pharma，現(xiàn)在頻頻牽手研發(fā)。從BMS與AbbVie聯(lián)合開發(fā)用于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的elotuzumab，到諾華與安進聯(lián)盟布局中樞系統(tǒng)藥物開發(fā)，再到勃林格與禮來的糖尿病用藥開發(fā)聯(lián)盟，還有“是真愛”的賽諾菲與再生元。甚至給國內(nèi)制藥界增光添彩的“恒瑞出售PD-1抗體SHR-1210海外權(quán)益給Incyte”事件，應(yīng)該也與SHR-1210可以聯(lián)合Incyte自家的IDO抑制劑有著密切的關(guān)系。

大藥廠間聯(lián)合的原因，眾所周知是因為成本在增加、風(fēng)險在增加，“me-too”的回報也在降低，開發(fā)新靶點即使巨頭們也沒底，報團取暖是抵御嚴寒的有效策略。

其實，聯(lián)合不但是企業(yè)發(fā)展策略的問題，也是出于科學(xué)的角度。尤其是腫瘤這種機理還在探索、未能治愈的疾病，從化療藥到現(xiàn)在熱到發(fā)燙的免疫治療，技術(shù)在進步，聯(lián)合用藥始終存在。所以，聯(lián)合的“根”還是患者需求!

復(fù)方制劑的開發(fā)也是一樣，熱到爆的LCZ696就是個典型例子，“老藥”纈沙坦搭上AHU377煥發(fā)出新的生機，擊敗標準療法依那普利，底氣十足地宣稱要改變標準，要開辟心血管領(lǐng)域的大時代。

關(guān)于長效DPP-4抑制劑omarigliptin，權(quán)威組織歐洲糖尿病研究協(xié)會年會(EASD)有一篇文章點評其可與西格列汀媲美，但質(zhì)疑市場上是否真需要一周一次的DPP-4抑制劑?其中有一條理由是：每周一次用藥，阻斷了與二甲雙胍或者SGLT2抑制劑復(fù)方開發(fā)的可能性，因為復(fù)方制劑可以提高患者用藥便利性與順應(yīng)性，所以在紛繁的制藥界一直占有一席之地。

再拓展一下，復(fù)方制劑是不是可以避開沒有明確定義的“專利”問題呢?如果僅限制化合物專利，那么復(fù)方簡直就是寶藏。

3等一等再“仿制” 注冊分類、新藥證書也許沒那么重要。在現(xiàn)行的28號令條件下，有的企業(yè)因為“要占位置”而按1類立項按3類申報，有的怕“被72條”的按3類申報按6類準備。而到了臨床，更是會發(fā)現(xiàn)審評結(jié)果出現(xiàn)各種“不按常規(guī)出牌”：比如要求做生物等效試驗的1.1類藥物;比如明確要求做驗證性臨床即“PK+100對”(藥代動力學(xué)實驗和200例臨床試驗)的“現(xiàn)”3.1類，更是千差萬別，最終要求的臨床試驗會有免的、有減的，也有加的。

造成這種多樣化的原因是什么呢?疾病譜也就是患者需求是不可忽視的原因，藥政監(jiān)管當(dāng)局尊重這一原因的合理審評審批也很重要，CDE并非“霸道總裁”說一不二，合理的立題與研發(fā)是會被接受的。

所以，根據(jù)pipeline布局，扎實做好仿制藥的研發(fā)和推廣，一樣能收獲制藥人的成就感和經(jīng)濟效益。但是，如果硬要說6類純研發(fā)單位不能申報而3類可以，公司就是搶搶搶、賣賣賣的企業(yè)“文化”，不想建廠也沒想找固定合作廠家，誰給錢賣誰，筆者只能說“找馬云商量下看看”吧。

另外，國外剛上市就“仿”(不管高仿低仿)合理嗎?尤其很多慢性病用藥，安全性、有效性并不是幾百或幾千例特定人群的臨床試驗?zāi)軌蚍从惩耆摹６鴶?shù)字的大小未必就是成功的保障。

恩格列凈臨床前用了1萬多病例，在上市一年多后被初步證明是第一個降低心血管系統(tǒng)疾病的糖尿病藥物。同樣是口服降糖的DPP-4抑制劑，上市7年，整個品類累積使用患者百萬起計，但因為33例嚴重關(guān)節(jié)疼痛被FDA群體警告，未給任何解釋機會。

當(dāng)然，數(shù)字的意義也不能夸大。筆者只是想說，藥物的生命周期很長，等一等再仿制也很好，市場上也有銷售成績很棒的“現(xiàn)6類”仿制藥。至于因為一再招標降價導(dǎo)致無力維持、停產(chǎn)斷供，這事藥監(jiān)部門也很無辜，筆者也無法做延伸評價。筆者仍然認為，策略定得好，“仿制”也可以是小棉襖。

結(jié)語<<<

只要存在未滿足的臨床需求，制藥人就永遠有存在的價值。作為一名制藥人，感受著研發(fā)的艱辛，也能感受到成功的榮耀!