新藥臨床試驗(yàn)，事涉千萬(wàn)人生命安全。一起臨床數(shù)據(jù)造假事件，揭開了中國(guó)新藥臨床試驗(yàn)令人不安的幕后操作。

相較6年前的試藥亂象，國(guó)家食藥總局的監(jiān)管雖然持續(xù)加強(qiáng)，但尚待完善的新藥臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審批制和不透明的追懲機(jī)制，仍讓試藥環(huán)節(jié)充滿風(fēng)險(xiǎn)。

2006年12月6日，一男子在上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室接受新藥試驗(yàn)

中國(guó)的醫(yī)藥信譽(yù)再度受到考驗(yàn)，這一次發(fā)生在臨床試藥環(huán)節(jié)。

根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2013年6月份公布的信息，一款由百時(shí)美施貴寶和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的新藥阿哌沙班，審查過程將被延時(shí)三個(gè)月，因?yàn)橹袊?guó)一位臨床研究中心管理人員和另一位監(jiān)察員“更改了原始記錄，掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)”。這最終導(dǎo)致FDA調(diào)查人員對(duì)中國(guó)36個(gè)研究中心里24個(gè)數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。

根據(jù)媒體報(bào)道，2012年1月，百時(shí)美施貴寶公司告知FDA，他們?cè)谥袊?guó)臨床研究的數(shù)據(jù)可能存在造假，并提交了研究結(jié)果更為詳細(xì)的信息。一個(gè)月后，F(xiàn)DA要求他們提交更多的信息，包括在1200個(gè)研究中心以及在中國(guó)臨床研究數(shù)據(jù)監(jiān)管中更多的信息。隨后，F(xiàn)DA決定延遲審批。

“消息出來(lái)，對(duì)中國(guó)臨床試藥行業(yè)信譽(yù)的打擊是巨大的。”中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)網(wǎng)負(fù)責(zé)人汪金海對(duì)南方周末記者稱。

實(shí)際上，這個(gè)行業(yè)最嚴(yán)重的一起信譽(yù)危機(jī)發(fā)生在2007年。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局局長(zhǎng)鄭筱萸等一批藥監(jiān)官員被抓，鄭筱萸因受賄罪被判死刑。他任職期間審批的亮菌甲素注射液、欣弗注射液，曾導(dǎo)致十人死亡，多名病人出現(xiàn)腎功能衰竭。

此后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局每年審批的新藥數(shù)量顯著下降，從2004年受理了驚人的10009種新藥申請(qǐng)（當(dāng)年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局僅受理了148種），下降到2012年的6919種。

但阿哌沙班事件的發(fā)生令人疑惑，中國(guó)新藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)管機(jī)制究竟發(fā)生了多少改變，這起臨床數(shù)據(jù)造假案僅僅是個(gè)孤立事件，還是普遍現(xiàn)象？

新藥審批的秘密

“那時(shí)一年能批一萬(wàn)多種新藥，基本上遞交上去就能批。很多都是紙上文件，可以做出來(lái)的。”

規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)可靠的臨床試驗(yàn)，是藥品上市前關(guān)鍵的一道安全屏障。

但在新中國(guó)成立后的藥品制造歷史中，很長(zhǎng)一段時(shí)間并無(wú)臨床試藥概念。直到1980年代初期，隨著臨床藥理學(xué)等學(xué)術(shù)概念在國(guó)內(nèi)的發(fā)展，臨床試驗(yàn)理念才被國(guó)內(nèi)認(rèn)可，而質(zhì)量規(guī)范則在1999年參考世界衛(wèi)生組織（WHO）的標(biāo)準(zhǔn)才逐步建立。

中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(huì)副會(huì)長(zhǎng)卓永清1997年就代表臺(tái)灣公司在中國(guó)進(jìn)行新藥的臨床試驗(yàn)，當(dāng)時(shí)中國(guó)的法規(guī)還沒有對(duì)臨床試驗(yàn)有質(zhì)量規(guī)范的要求。他對(duì)南方周末記者說(shuō)，“最早都是我們來(lái)告訴國(guó)內(nèi)的專家，這個(gè)臨床試驗(yàn)的計(jì)劃要怎么做，要注意什么。”

1999年，試行版藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）的建立，被看做中國(guó)臨床試驗(yàn)規(guī)范管理元年，2003年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局又對(duì)該規(guī)范進(jìn)行了修訂，沿用至今，也是中國(guó)目前針對(duì)臨床試驗(yàn)領(lǐng)域唯一的一個(gè)質(zhì)量規(guī)范。

就在臨床試驗(yàn)規(guī)范頒布的同時(shí)，中國(guó)的藥品生產(chǎn)行業(yè)也在經(jīng)歷巨大變革。1998年藥監(jiān)局成立后，為解決中國(guó)缺醫(yī)少藥的局面，開始大力鼓勵(lì)藥企發(fā)展。

科貝源生物醫(yī)藥科技有限公司董事長(zhǎng)程增江回憶，1999年，國(guó)家政策鼓勵(lì)建新藥廠，因此催生了中國(guó)的新藥審批和臨床試驗(yàn)需求?？曝愒词且患冶就恋男滤幯邪l(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)（CRO）。

一批這樣的為新藥研發(fā)提供服務(wù)的公司由此出現(xiàn)，這也是這個(gè)行業(yè)的第一輪創(chuàng)業(yè)高潮。在此之前，中國(guó)的藥品研發(fā)能力基本掌握在各大高校和國(guó)營(yíng)研究院所，國(guó)家隊(duì)的新藥研發(fā)“數(shù)量少，速度慢，和國(guó)外的差距很大，即便是仿制國(guó)外已經(jīng)上市的藥，難度也很大”。

然而，鄭筱萸時(shí)代的“激進(jìn)”方案，并未使中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)能力有根本改善，臨床試驗(yàn)也只是“走過場(chǎng)”。

“當(dāng)時(shí)一年能批一萬(wàn)多種新藥，基本上遞交上去就能批。很多都是紙上文件，可以做出來(lái)的。”據(jù)程增江介紹，2005年左右，做一個(gè)注冊(cè)文件，服務(wù)價(jià)格在10萬(wàn)元以內(nèi)，通常5萬(wàn)元就搞定了。現(xiàn)在同樣的品種，成本要放大好多倍，需要50萬(wàn)到500萬(wàn)元。

“CRO的原罪其實(shí)就是那個(gè)階段。”中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)網(wǎng)負(fù)責(zé)人汪金海說(shuō)。

在鄭筱萸腐敗案爆發(fā)、藥監(jiān)局進(jìn)行調(diào)整后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在2007年出臺(tái)了新的藥品注冊(cè)管理辦法，很多行業(yè)內(nèi)人士都明顯感到“審批越來(lái)越嚴(yán)了”。

“與2005年之前的審批高峰相比，目前臨床試驗(yàn)的數(shù)量已經(jīng)大大減少。”程增江稱，申報(bào)上去被批復(fù)的成功率也大大降低。

不過，雖然受理申報(bào)新藥的數(shù)量減少了，但新藥臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)的問題卻沒有消失?！　?/p>

 國(guó)家藥監(jiān)局每年審批的新藥數(shù)量顯著下降，從2004年受理了驚人的10009種新藥申請(qǐng)，下降到2012年的6919種。

400家“有資格”的機(jī)構(gòu)

一個(gè)治療感冒的化學(xué)三類藥，臨床試驗(yàn)的時(shí)間大概需要一年，費(fèi)用在200萬(wàn)到300萬(wàn)元，而一個(gè)抗腫瘤的三類藥物，則要耗時(shí)至少三年，費(fèi)用在800萬(wàn)到1000萬(wàn)元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗(yàn)要8年左右，耗資在6000萬(wàn)元左右。

與歐美國(guó)家的通行做法不同，中國(guó)對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行資格認(rèn)證制度。只有通過藥監(jiān)部門審批的臨床機(jī)構(gòu)，才可以參與臨床試驗(yàn)。目前已通過審批的機(jī)構(gòu)近400家，多為各地的三甲醫(yī)院。而在美國(guó)，任何一個(gè)有行醫(yī)執(zhí)照的醫(yī)生都可以做臨床試驗(yàn)。

杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司總裁助理李賓認(rèn)為，機(jī)構(gòu)認(rèn)證是一個(gè)應(yīng)該漸漸取消而不是加強(qiáng)的趨勢(shì)。要想對(duì)機(jī)構(gòu)形成約束和競(jìng)爭(zhēng)壓力，只有在臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)認(rèn)證上更開放，甚至取消機(jī)構(gòu)認(rèn)證，“事實(shí)上，現(xiàn)在的機(jī)構(gòu)認(rèn)證就成了權(quán)力尋租的空間”。泰格醫(yī)藥是中國(guó)本土唯一一家在創(chuàng)業(yè)板上市的CRO公司。

中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)網(wǎng)負(fù)責(zé)人汪金海認(rèn)為，正是對(duì)臨床機(jī)構(gòu)的數(shù)量管控，造成醫(yī)院的絕對(duì)強(qiáng)勢(shì)和一些試驗(yàn)不規(guī)范的產(chǎn)生。

“中國(guó)的醫(yī)療資源本身很緊張，被認(rèn)證通過的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)本身又是有實(shí)力的名牌大醫(yī)院，很難抽出足夠的精力和時(shí)間參與臨床試驗(yàn)。而一些執(zhí)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)生，也基本都是資深的醫(yī)生，最忙的一群人，這些現(xiàn)實(shí)問題，很大程度上決定了臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。”汪金海說(shuō)。

在一個(gè)獲得審批的醫(yī)院里，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)往往有著濃厚的傳統(tǒng)醫(yī)院行政體制色彩。它們多脫胎于藥劑科或者科研處，主任多由副院長(zhǎng)或科研處長(zhǎng)、藥劑科科長(zhǎng)兼職（少數(shù)是全職）。

華西醫(yī)院GCP中心主任梁茂植對(duì)南方周末記者說(shuō)，他所在的華西醫(yī)院，近三年來(lái)平均每年在做的注冊(cè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目都在140項(xiàng)左右，北京一些大牌醫(yī)院的項(xiàng)目數(shù)量可能更高。

按照國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，藥企或CRO公司往往會(huì)派出監(jiān)察員（CRA），對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)督。但在中國(guó)，臨床試藥機(jī)制設(shè)計(jì)中用來(lái)制衡的監(jiān)察員有時(shí)很難發(fā)揮作用，一方面因?yàn)樗麄儽旧硭接邢蓿僮鞑⒉灰?guī)范，另外則是因?yàn)獒t(yī)院的強(qiáng)勢(shì)——在臨床試藥人集中的臨床試藥網(wǎng)論壇里，最常被抱怨的便是這一點(diǎn)，在醫(yī)生忙的時(shí)候，一些監(jiān)察員甚至還得幫忙干活。

中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(huì)副會(huì)長(zhǎng)卓永清自己也干過監(jiān)察員，他認(rèn)為監(jiān)察員要扮演兩個(gè)角色，一方面哄著醫(yī)生，趕快把病歷收上來(lái)，一方面要當(dāng)警察，看你是不是完全按臨床試驗(yàn)計(jì)劃書在做。但現(xiàn)在醫(yī)生比較強(qiáng)勢(shì)，就不敢得罪醫(yī)生。

卓永清透露，在一些臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，某些學(xué)科領(lǐng)域大腕，把臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目接下來(lái)，基本都會(huì)讓下面的年輕醫(yī)生來(lái)管，然后一兩個(gè)星期團(tuán)隊(duì)碰一次頭。但有時(shí)候醫(yī)生太忙，碰頭會(huì)開得不是特別頻繁，試驗(yàn)的質(zhì)量就可能會(huì)有問題，這就是后來(lái)為什么藥監(jiān)局要求一個(gè)專家不能管太多臨床試驗(yàn)的原因。

在新藥臨床試驗(yàn)的利益鏈上，藥品企業(yè)掏出的大筆臨床試驗(yàn)費(fèi)用，四分之一會(huì)支付給CRO，剩下四分之三則要支付給醫(yī)院。

支付給醫(yī)院的費(fèi)用，除了醫(yī)院收取的部分，下到具體科室后科室會(huì)扣掉一部分（主任也會(huì)留下一定比例），剩下的便是支付給研究者的費(fèi)用、受試者的檢查費(fèi)以及部分受試者的補(bǔ)償費(fèi)。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，一個(gè)治療感冒的化學(xué)三類藥，臨床試驗(yàn)的時(shí)間大概需要一年，費(fèi)用在200萬(wàn)到300萬(wàn)元，而一個(gè)抗腫瘤的三類藥物，則要耗時(shí)至少三年，費(fèi)用在800萬(wàn)到1000萬(wàn)元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗(yàn)要8年左右，耗資在6000萬(wàn)元左右。

為了節(jié)省成本，在臨床試驗(yàn)中極為重要的數(shù)據(jù)，在中國(guó)往往被忽略。據(jù)汪金海透露，這從費(fèi)用比例就能看出來(lái)——在國(guó)外，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)就需要花費(fèi)幾十萬(wàn)甚至上百萬(wàn)人民幣，而中國(guó)醫(yī)院的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)只需要花幾萬(wàn)元。

“我甚至見過一些合同文本上就直接寫著保證臨床試驗(yàn)一定通過。”汪金海說(shuō)，“臨床試驗(yàn)本身就是驗(yàn)證性的，怎么可能保證一定通過呢？”

除去醫(yī)院這個(gè)環(huán)節(jié)，在臨床試驗(yàn)結(jié)束后的階段，也存在造假的可能。監(jiān)察員收集核準(zhǔn)數(shù)據(jù)后，會(huì)交給數(shù)據(jù)處理機(jī)構(gòu)進(jìn)行分析整理，形成提交給藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心審評(píng)的數(shù)據(jù)資料和報(bào)告。

“從試驗(yàn)機(jī)構(gòu)收集到數(shù)據(jù)交還給藥企后，確實(shí)有一些企業(yè)為了達(dá)到審評(píng)通過的目的，聯(lián)合統(tǒng)計(jì)單位修改數(shù)據(jù)，有些企業(yè)膽大到把試驗(yàn)組和研究組的數(shù)據(jù)直接掉個(gè)個(gè)。”汪金海說(shuō)。

他表示，對(duì)于醫(yī)院機(jī)構(gòu)的造假行為，還至少有法律規(guī)定、監(jiān)督辦法，而對(duì)于后期數(shù)據(jù)造假的問題，監(jiān)管幾乎是空白。

審查和追懲

從國(guó)內(nèi)公開信息來(lái)看，很少有因臨床試驗(yàn)階段數(shù)據(jù)造假而被公開處理的藥企、醫(yī)院機(jī)構(gòu)或CRO公司名單和信息。中國(guó)沒有設(shè)立黑名單制度，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和數(shù)據(jù)正在嘗試部分公開。

如果臨床數(shù)據(jù)造假，到了國(guó)家食藥總局的審查階段，是否能堵住呢？

一個(gè)藥品，經(jīng)過兩到三年、耗資百萬(wàn)到千萬(wàn)的臨床試驗(yàn)，獲取臨床數(shù)據(jù)后，最終要經(jīng)過國(guó)家食藥總局藥品評(píng)審中心的過審，方能最終上市。所有新藥上市前審評(píng)的權(quán)力都在藥品評(píng)審中心。

可做對(duì)比的數(shù)據(jù)是，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的人員有數(shù)千人之多，而中國(guó)的國(guó)家食藥總局藥品評(píng)審中心僅有120人，80個(gè)專家，涉及數(shù)據(jù)審核的數(shù)據(jù)部只有3個(gè)人。即使在新藥審批申請(qǐng)大幅下降的2012年，他們也還需要面對(duì)6919個(gè)新藥申請(qǐng)。

一方面是審批機(jī)構(gòu)很可能審不過來(lái)，另一方面，則是造假并不需要付出很高的成本。

盡管針對(duì)數(shù)據(jù)造假，2001年發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》規(guī)定，申請(qǐng)藥品會(huì)被“槍斃”，相關(guān)機(jī)構(gòu)被處理。但從國(guó)內(nèi)公開信息來(lái)看，幾乎查不到因臨床試驗(yàn)階段數(shù)據(jù)造假而被公開處理的藥企、醫(yī)院機(jī)構(gòu)或CRO公司名單和信息。

華西醫(yī)院GCP中心主任梁茂植對(duì)南方周末記者稱，此前發(fā)生過一些機(jī)構(gòu)在真實(shí)性上出現(xiàn)問題，食藥總局要求其整改，暫停臨床試驗(yàn)資格的案例。“這些處理結(jié)果食藥總局內(nèi)部有個(gè)把握尺度。沒有像國(guó)外那樣實(shí)行黑名單，直接公布到網(wǎng)上。”

據(jù)他所知，食藥總局內(nèi)部也在討論，是否實(shí)行黑名單制度。

信息公開其實(shí)是監(jiān)督利器。美國(guó)專門設(shè)立了臨床試驗(yàn)登記備案系統(tǒng)（clinicaltrials.gov），公開臨床試驗(yàn)項(xiàng)目基本資料供公眾查詢。中國(guó)也正在朝這個(gè)方向走，藥品評(píng)審中心已嘗試在其網(wǎng)站公布部分臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的基本數(shù)據(jù)，不過目前并非全部。

“想了解臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的信息是很困難的。”汪金海稱，信息的公開往往以保護(hù)企業(yè)技術(shù)機(jī)密為由就不做了，事實(shí)上FDA公布的也是回溯性信息，不會(huì)涉及技術(shù)機(jī)密的問題。

更為奇怪的是，過去幾年，在出現(xiàn)藥品質(zhì)量問題的案件中，幾乎都未涉及對(duì)相關(guān)藥監(jiān)人員、醫(yī)院、新藥研發(fā)外包機(jī)構(gòu)的處罰。

2009年12月3日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)，江蘇延申和河北福爾生物制藥股份有限公司的7個(gè)批次人用狂犬病疫苗存在質(zhì)量問題。該案最終由司法機(jī)關(guān)提起公訴，但是否有臨床試驗(yàn)的相關(guān)人員受到處罰未見公開報(bào)道。

2010年，安徽人李立力在服用諾華抗乙肝病毒藥物替比夫定（商品名“素比伏”）1年時(shí)間后，因橫紋肌溶解導(dǎo)致多臟器衰竭死亡。對(duì)于該藥物臨床試驗(yàn)及審批中的責(zé)任，則沒有定論，患者只能自己采取司法途徑訴訟。

2012年，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）在對(duì)羅氏醫(yī)藥公司總部進(jìn)行例行檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)“羅氏未能有效評(píng)估超過80000份（含死亡病例）不良反應(yīng)報(bào)告”，其中包括15161人的死亡病例報(bào)告。涉嫌的8種藥物有5種在中國(guó)已經(jīng)上市（分別是赫賽汀、美羅華、安維汀、特羅凱和派羅欣），以抗癌藥為主。而對(duì)臨床試驗(yàn)和藥監(jiān)審批相關(guān)人員的責(zé)任認(rèn)定和處罰，在中國(guó)悄無(wú)聲息，未見公開信息。

藥品質(zhì)量事故常常由多種原因造成，有臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)的問題，也有生產(chǎn)環(huán)節(jié)的問題。但這些案件的發(fā)生是否與臨床試驗(yàn)有關(guān)？在公開報(bào)道和國(guó)家食藥總局的官方網(wǎng)站上，從未公布過調(diào)查結(jié)果。