衛(wèi)生部合理用藥專家委員會辦公室副主任 張象麟 

    在本欄目的前幾期，筆者介紹了DMF制度在美國、歐盟以及日本等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的實(shí)踐，今天，將從我國原料藥批準(zhǔn)文號制度與國外備案管理制度的比較中展開論述。

制度差異

一是管理性質(zhì)不同。藥品批準(zhǔn)文號管理是技術(shù)審評和行政審批相結(jié)合的管理制度，而DMF管理只進(jìn)行技術(shù)審評，不存在行政審批。

二是審評啟動方式不同。在批準(zhǔn)文號制度下，原料藥的注冊申請?zhí)峤缓笞詣舆M(jìn)入審批程序；而對于DMF管理，原料藥生產(chǎn)企業(yè)向藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交DMF后，只是進(jìn)入文件備案狀態(tài)，如果沒有制劑客戶提出相應(yīng)的制劑上市申請，藥品監(jiān)管部門不會自動啟動對該DMF的審評程序。

三是批準(zhǔn)方式不同。批準(zhǔn)文號制度下，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)向原料藥生產(chǎn)企業(yè)頒發(fā)某產(chǎn)品的藥品批準(zhǔn)文號以示該原料藥注冊申請得到批準(zhǔn)，可以生產(chǎn)和銷售。對于DMF管理而言，DMF不存在是否被批準(zhǔn)的問題，DMF編號只是其備案文件的管理號而非批準(zhǔn)證明。在某一制劑產(chǎn)品進(jìn)行上市申請的過程中，如果原料藥的DMF通過了審查，只能說明藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可該原料藥生產(chǎn)企業(yè)作為該種制劑產(chǎn)品的合法供應(yīng)商。

四是銷售對象及范圍不同。批準(zhǔn)文號制度下，原料藥一旦獲得批準(zhǔn)文號，理論上即可在市場上自由銷售；DMF通過一次審查，只能銷售給使用該DMF進(jìn)行藥品上市申請的制劑用戶用于所申報藥品的生產(chǎn)。

五是日常監(jiān)管方式不同。批準(zhǔn)文號制度下，原料藥采用與藥品制劑相同的注冊管理方式，原料藥企業(yè)直接面對藥品監(jiān)管部門并接受相應(yīng)的監(jiān)督檢查；DMF制度則突出了原料藥作為藥品制劑生產(chǎn)原料的角色，藥品監(jiān)管部門只進(jìn)行必要的監(jiān)查（如對第一次申請作為上市藥品制劑的原料藥進(jìn)行現(xiàn)場檢查，或例行的GMP復(fù)查），制劑生產(chǎn)企業(yè)作為外部監(jiān)管力量，在原料藥生產(chǎn)的日常監(jiān)管中發(fā)揮重要作用。 

DMF優(yōu)勢明顯

1.在實(shí)現(xiàn)管理效果的基礎(chǔ)上減少了行政審批

我國采用藥品批準(zhǔn)文號審批對原料藥進(jìn)行注冊管理。行政審批是我國行政管理的主要方式之一被廣泛運(yùn)用，但市場經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展要求采用更加高效的方式對社會事務(wù)進(jìn)行管理。2004年7月1日《中華人民共和國行政許可法》實(shí)施，從法律層面上對行政許可進(jìn)行規(guī)范，避免不必要或不合理的行政許可設(shè)定，減少社會資源的消耗。由于藥品與公眾健康和生命安全密切相關(guān)，各國對其生產(chǎn)和/或銷售資格都采用嚴(yán)格的行政審批管理，原料藥雖然屬于廣義的藥品概念，但只是作為藥品制劑的生產(chǎn)原料進(jìn)行使用。國外多年的原料藥備案管理實(shí)踐證明，可以通過在藥品制劑注冊審批過程中對原料藥的來源進(jìn)行控制而實(shí)現(xiàn)對原料藥的管理，因此可以說，行政審批之于原料藥注冊管理并不是必需的。備案管理制度取消了原料藥的藥品批準(zhǔn)文號，減少了不必要的行政審批，符合現(xiàn)代社會事務(wù)管理方式的發(fā)展方向。 

2.促進(jìn)審評資源的有效利用

備案管理制度下，原料藥備案信息的審查與藥品制劑的注冊審批緊密相關(guān)，原料藥企和制劑企業(yè)在提交各自文件前已就技術(shù)要求和商業(yè)合作進(jìn)行了充分的溝通和準(zhǔn)備，一旦藥品制劑注冊申請獲得批準(zhǔn)，該原料藥很快就會投入生產(chǎn)和銷售。而現(xiàn)行注冊審批制度下，一些原料藥企盲目申報藥品批準(zhǔn)文號，獲得批準(zhǔn)后又常常與制劑客戶在技術(shù)或商業(yè)方面不能協(xié)調(diào)一致而難以實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。備案管理制度對于原料藥的注冊管理，則通過“有用則審，無用則置”的方式，能最大程度提高審批的效率。

3.進(jìn)一步提高原料藥監(jiān)管能力

原料藥只用于藥品制劑生產(chǎn)，如果沒有制劑，患者不可能使用原料藥，從這個意義上說，藥品注冊管理環(huán)節(jié)只需對藥品制劑進(jìn)行嚴(yán)格管控，確保上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性即可；而原料藥的管理，從理論上說應(yīng)是制劑生產(chǎn)企業(yè)和原料藥企之間的事，與其他任何行業(yè)沒有本質(zhì)區(qū)別。但基于藥品的特殊性及藥品制劑企業(yè)供應(yīng)商管理的局限性，藥品監(jiān)管部門又不可能將原料藥的外部監(jiān)管責(zé)任完全交由制劑企業(yè)。

原料藥備案管理制度的設(shè)計綜合考慮了上述兩方面問題，從藥品制劑原料的角度設(shè)計原料藥注冊管理的切入點(diǎn)，突出原料藥備案審查與藥品制劑注冊申請之間的密切聯(lián)系，使得藥品制劑企業(yè)為保證藥品的注冊審批進(jìn)度，避免藥品批準(zhǔn)后由于原料藥質(zhì)量問題引發(fā)藥品制劑質(zhì)量缺陷，導(dǎo)致嚴(yán)重召回及索賠事件，不得不加強(qiáng)原料藥供應(yīng)商的選擇及管理，從而將當(dāng)前原料藥的日常監(jiān)管。在不增加監(jiān)管資源投入的前提下，由政府對原料藥企業(yè)間“一對一”的監(jiān)管模式變?yōu)?ldquo;政府+藥品制劑企業(yè)”對原料藥企業(yè)“多對一”的監(jiān)管模式。 

4.進(jìn)一步保證上市藥品安全

原料藥備案管理對于保證上市藥品安全具體表現(xiàn)在兩方面：

一是藥品注冊審評結(jié)果更加科學(xué)準(zhǔn)確。備案管理制度下，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)基于藥品制劑注冊申請對相關(guān)原料藥備案信息的技術(shù)評價，以滿足藥品制劑的質(zhì)量控制要求為基本前提，判斷備案信息是否充分，原料藥的生產(chǎn)工藝是否合理，質(zhì)量控制措施及標(biāo)準(zhǔn)是否足夠等等。明確的針對性使藥品審評機(jī)構(gòu)對于原料藥備案信息的評價更加科學(xué)，進(jìn)而增強(qiáng)相應(yīng)藥品制劑審評結(jié)論的準(zhǔn)確性。

二是用于藥品制劑生產(chǎn)的原料藥來源更加穩(wěn)定，有利于減少由于原料藥供應(yīng)商更換而引起的藥品制劑質(zhì)量異常波動風(fēng)險。原料藥備案信息審查與藥品制劑注冊審批緊密聯(lián)系，必然要求進(jìn)一步嚴(yán)格原料藥供應(yīng)商的變更管理以保證已批準(zhǔn)的藥品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定，減少藥品制劑企業(yè)由于原料藥短期價格波動等非必要因素而更換供應(yīng)商的行為，轉(zhuǎn)而通過加強(qiáng)供應(yīng)商管理、簽訂長期購貨合同及提前申請備選供應(yīng)商等手段將采購成本控制在可接受范圍內(nèi)，提高原料藥來源的穩(wěn)定性。 

5.促進(jìn)國內(nèi)原料藥市場秩序規(guī)范

一些化工原料冒充原料藥是我國原料藥市場發(fā)展面臨的最大危害，不僅擾亂了正常的原料藥市場秩序，也對藥品安全產(chǎn)生巨大隱患。從供應(yīng)鏈的角度分析，該問題出現(xiàn)的原因可歸結(jié)為兩方面：一方面是部分化工企業(yè)的違規(guī)生產(chǎn)銷售，另一方面則是部分原料藥企或制劑企業(yè)違法采購。我國《藥品管理法》雖然規(guī)定“生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求”，但由于我國多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)不具備品種優(yōu)勢，市場的競爭往往體現(xiàn)在成本競爭，為降低成本想盡辦法，有的甚至違規(guī)購買化工原料代替某些原料藥，直接導(dǎo)致了“齊二藥事件”等藥品不良事件的發(fā)生。這些制劑企業(yè)之所以敢于冒這種風(fēng)險，根本原因是藥品安全責(zé)任意識不高，外部監(jiān)管措施和力度有限，企業(yè)存在僥幸心理，為獲得高額利潤鋌而走險。

眾所周知，美國的制藥企業(yè)有著良好的守法意識和責(zé)任意識，但這種意識不是自然形成的，而是通過完備的法律制度、科學(xué)的監(jiān)管得以保證。原料藥備案管理制度雖然不能保證所有藥企都立即不再違規(guī)采購化工原料，但與日益完善的藥品制劑注冊管理制度協(xié)調(diào)發(fā)展，能夠從制度層面引導(dǎo)藥品企業(yè)不斷增強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量責(zé)任意識，加強(qiáng)自律和相互監(jiān)督。相對于藥品監(jiān)管部門的外部強(qiáng)制監(jiān)管而言，企業(yè)出于自身利益需要而自覺進(jìn)行地自我約束、相互監(jiān)督，對于規(guī)范企業(yè)行為更加有效。當(dāng)然，真正達(dá)到這樣一種效果，僅有備案管理制度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還依賴于《藥品管理法》、《產(chǎn)品質(zhì)量法》、《民法通則》等有關(guān)法律對藥品質(zhì)量責(zé)任的界定和損失賠償?shù)囊?guī)定。