對于藥品生產(chǎn)過程中的變更管理，業(yè)界一直存有爭議。2002年以前，盡量減少或避免變化，以保證設(shè)備和工藝的“驗證”狀態(tài)是共識，但是2002年以后，有越來越客觀的證據(jù)表明，生產(chǎn)過程中的一些變化無法避免，藥品質(zhì)量本身亦需要持續(xù)改進(jìn)。鑒于此，近年來，國際上逐漸形成了變更管理的觀念，將變更納入到有效的管理之中。

ICH Q10管理體系強(qiáng)調(diào)：“變更管理應(yīng)保證質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的措施能及時有效地得到實施，并避免變化帶來負(fù)面的影響。”

 所謂變更管理，指當(dāng)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面發(fā)生變化時，對這些變化在藥品質(zhì)量可控性、有效性和安全性等方面可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行評估，并采取相應(yīng)措施，從而確保藥品的質(zhì)量和法規(guī)的符合性對產(chǎn)品有潛在的變化，對制造可重復(fù)性有影響的活動控制。

新版GMP中，也對變更管理提出了更高要求。為此，國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院講師張秋就企業(yè)關(guān)心的新版GMP中有關(guān)變更管理方面的問題進(jìn)行了詳細(xì)講解?！　?/p>

 問：管理過程中會出現(xiàn)很多變更，從時間上說，分為臨時變更和永久變更，這兩種變更之間有何本質(zhì)不同？

答：永久變更和臨時變更的變更控制方式完全不同。

 臨時變更是指變更發(fā)生在指定時間內(nèi)或確定批次間。在此時間之后，恢復(fù)到初始狀態(tài)（即變更之前的狀態(tài)）。臨時變更不能中途轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰米兏?，如果要轉(zhuǎn)為永久變更，需要另外提交正式變更申請。

例如，車間里的某一房間臨時改變用途：該房間本用于儲存清潔后待用的設(shè)備，由于研發(fā)部門計劃使用該房間進(jìn)行小試樣品的生產(chǎn)，使用期限為1個月，1個月后研發(fā)部門將該房間清潔干凈后交還，繼續(xù)作為儲存清潔后待用的設(shè)備。

永久變更則完全不同。雖然永久變更也不是一直不變的，只是相對臨時變更而言，其終結(jié)點是下次提交正式變更時。

 例如，某一片劑生產(chǎn)線2008年5月前是連續(xù)生產(chǎn)5天/10批后進(jìn)行大清洗，由于歷史數(shù)據(jù)和趨勢良好，于2008年4月提交變更計劃，將大清洗延長至7天/14批，經(jīng)過驗證后將大清洗周期延長；2010年9月，由于歷史數(shù)據(jù)和趨勢良好，且生產(chǎn)任務(wù)加重，所以計劃將大清洗延長至10天/20批。在這個案例中，清洗工作時間一直在延長，變更在此時間內(nèi)并未恢復(fù)到初始狀態(tài)，即屬永久變更?！　?/p>

問：變更的類型很多，企業(yè)應(yīng)該如何評估什么樣的變更需要向監(jiān)管部門報告？

答：這要看變更的類型。如企業(yè)所進(jìn)行的變更只涉及工廠內(nèi)部的評估和實施，如純化水系統(tǒng)增加兩個用水點；實驗室按照藥典升版相關(guān)的化驗標(biāo)準(zhǔn)等。這樣的變更就不需要進(jìn)行法規(guī)的備案或批準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)部加強(qiáng)管理，做好記錄就可以了。

 如果變更涉及有關(guān)法規(guī)，如某一產(chǎn)品活性成分供應(yīng)商的改變，需要向省級監(jiān)管部門提供連續(xù)3批的驗證資料、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、供應(yīng)商變更前后物料性質(zhì)的對比等資料。待批準(zhǔn)后，該供應(yīng)商方可用于正式產(chǎn)品的生產(chǎn)并加入公司合格供應(yīng)商目錄?！　?/p>

 問：針對需要上報的變更，新版GMP要求對變更進(jìn)行評估，評估小組應(yīng)由哪些人員組成比較合適？

答：按照新版GMP原則，企業(yè)決定采取變更后，所有變更申請經(jīng)過評估，變更涉及多方面，應(yīng)由多個部門成員組成評估小組，以降低風(fēng)險。

 根據(jù)國際經(jīng)驗，評估小組中至少要由1名質(zhì)量部人員和變更涉及部門代表及變更體系負(fù)責(zé)人組成。如果所提變更會對工藝驗證狀態(tài)、廠房設(shè)施造成影響，工廠內(nèi)評估小組還需由質(zhì)量部、驗證負(fù)責(zé)人、技術(shù)部、產(chǎn)品負(fù)責(zé)人等組成。

 在評估小組里，驗證負(fù)責(zé)人需要評估變更對驗證的影響以及是否需要相關(guān)的驗證支持；應(yīng)確定變更的影響，例如是否產(chǎn)生法規(guī)、EHS方面的影響等。

質(zhì)量部作為評估中的核心，需要確定變更是否會對GMP產(chǎn)生影響，如果質(zhì)量部確認(rèn)為非GMP影響的變更，無需質(zhì)量部參與評估。

如涉及的變更經(jīng)評估小組認(rèn)定屬于法規(guī)變更，需要報監(jiān)管部門批注，則評估小組可以根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關(guān)法規(guī)的要求，在啟用某些變更前辦理補充申請或備案?！　?/p>

問：無論是內(nèi)部變更還是法規(guī)變更，為了便于追蹤，都要做好記錄存檔，應(yīng)采取何種方式記錄？

答：企業(yè)內(nèi)部最好有一套管理方式，能夠保證對變更的追蹤，每個變更最好都有唯一的編號。例如：年份-流水號，由7位阿拉伯?dāng)?shù)字組成，前4位數(shù)字代表年，后3位數(shù)字為流水號。

為便于管理變更編號，建議變更批準(zhǔn)后，再給予變更編號，以防止經(jīng)常出現(xiàn)沒有批準(zhǔn)的變更占據(jù)過多的變更編號。如變更申請批準(zhǔn)后，由于某種原因決定撤銷變更，其變更編號仍可保留，但不能再次被用于其他變更?！　?/p>

 問：在實施變更過程中，因為一些原因，原先制定的變更計劃難以繼續(xù)，這時就需要調(diào)整變更計劃，執(zhí)行新變更時，從程序上講，是應(yīng)該放棄上次變更計劃，重新開始一次變更還是直接調(diào)整變更計劃比較合適？

答：從管理角度來說，沒有必要重新開始一次變更，如果行動計劃發(fā)生改變，變更實施人可及時填寫《變更行動計劃更改審批表》，并報相關(guān)部門批準(zhǔn)；及時向變更控制負(fù)責(zé)人提交能證明其行動已完成的相關(guān)文件、數(shù)據(jù)或報告。當(dāng)然，如果某些新的變更行動項無法提供關(guān)閉證據(jù)，應(yīng)給予說明并記錄在變更控制表上?！　?/p>

 問：變更完成后，是由質(zhì)量部還是評估小組來決定變更的工藝或設(shè)備是否可以投入使用？

答：變更實施過程中，變更實施人可以收集足夠的證據(jù)以證明變更已按計劃完成并滿足接收標(biāo)準(zhǔn)。而變更系統(tǒng)專員應(yīng)確認(rèn)所有行動項目都有相應(yīng)的支持性文件，最后的拍板工作最好還是由質(zhì)量部來做，質(zhì)量部驗收合格后，就可以決定把變更內(nèi)容應(yīng)用于常規(guī)生產(chǎn)。

如果變更的是文件部分，那只有在變更關(guān)閉后，修訂后的文件才能被正式使用。如某一生產(chǎn)工藝，需要在備料過程中增加一步粉碎過篩，以使物料顆粒均一。經(jīng)過變更評估小組評估，需要升版制造批記錄、進(jìn)行工藝驗證等活動。升版的批記錄必須在關(guān)閉后才能在生產(chǎn)中使用?！　?/p>

問：變更實施前，已對變更結(jié)果進(jìn)行了充分地評估，變更完成之后，是否有必要進(jìn)行變更效果的評估？

答：當(dāng)變更涉及常規(guī)生產(chǎn)部分時，就需要對變更效果進(jìn)行評估。例如某軟膏制造工藝中，原來老的罐裝設(shè)備報廢，購買了一臺全新的，罐裝原理不同且罐裝速度更快的設(shè)備，在完成設(shè)備驗證和罐裝工藝驗證后用于正常生產(chǎn)，需要評估采用該設(shè)備后至少10批的罐裝量，以反映該設(shè)備和工藝的穩(wěn)定狀況。