耐藥菌的加速出現(xiàn)，讓抗生素的研發(fā)壓力大大增加
 
　　自2005年國際巨頭相繼退出青霉素生產(chǎn)以來，國際產(chǎn)業(yè)鏈將制藥加工向印度和中國轉(zhuǎn)移。目前，中國已成為青霉素G原料、6-APA中間體和7-ACA中間體的最大生產(chǎn)國，約占全球產(chǎn)量的80%。前些時(shí)亦傳出多家抗生素主流企業(yè)紛紛擴(kuò)大抗生素產(chǎn)能的消息。

　　“從我國疾病譜構(gòu)成看，感染性疾病依然是大頭，抗生素仍有市場潛力可挖。”在衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)負(fù)責(zé)人肖永紅教授看來，擴(kuò)產(chǎn)是制藥企業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)，但從長遠(yuǎn)發(fā)展考慮，更期望企業(yè)能關(guān)注臨床實(shí)際需要。　　

研發(fā)滯后源于回報(bào)低　　

“國內(nèi)抗生素的不合理使用情況相當(dāng)嚴(yán)峻。”一位專注于藥理學(xué)多年的研究者發(fā)出警告，“假如不從多方位建立抗生素使用監(jiān)管體系，或者制藥行業(yè)不投入資金研發(fā)有針對(duì)性的新型藥物，新的‘超級(jí)細(xì)菌’或許在不久的將來陸續(xù)出現(xiàn)，而現(xiàn)有的抗生素對(duì)它們都將失去效力。

這位研究者的話，并非危言聳聽。肖永紅也曾多次發(fā)出呼吁，提出衛(wèi)生部門應(yīng)出臺(tái)導(dǎo)向性措施。自從他在2006年承擔(dān)了中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)的重大政策性研究課題“抗生素濫用的公共安全問題研究”，對(duì)北京、湖北、四川、山東、寧夏5省市區(qū)進(jìn)行調(diào)查后，就致力于促進(jìn)抗生素合理使用的工作。“當(dāng)時(shí)的調(diào)查結(jié)果比想象中要嚴(yán)重，尤其是農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)中的大范圍使用，讓抗生素通過多種途徑在人體內(nèi)蓄積。”肖永紅回憶說。

在今年的世界衛(wèi)生日上，世界衛(wèi)生組織總干事陳馮富珍也發(fā)表講話，呼吁全球關(guān)注抗菌素耐藥性問題，并遏制這一問題的蔓延。她強(qiáng)調(diào)，如不采取緊急的糾正和預(yù)防行動(dòng)，世界將進(jìn)入后抗生素時(shí)代，許多常見感染將不再有藥可醫(yī)，死亡將再次有增無減。

耐藥菌的傳播也將伴隨全球人口的高度流動(dòng)而加速擴(kuò)散。抗生素濫用的現(xiàn)實(shí)造成了耐藥性的增加，這就迫使抗生素的使用量需要不斷增加，而且需要抗生素不斷升級(jí)。

從全世界的發(fā)展情況看，抗生素研發(fā)在上世紀(jì)70年代即達(dá)到較為成熟的程度。抗生素目前所有19個(gè)類別中，14類是1935年到1986年引入市場的，β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類3大類最重要的抗生素都是這個(gè)時(shí)期引入的。

一位企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人告訴記者，目前國內(nèi)抗生素研發(fā)的滯后，某種程度上是源于抗生素市場近年的投資回報(bào)率偏低。“研發(fā)新型抗生素，動(dòng)則耗資過億元，歷時(shí)十余年。然而往往上市不足數(shù)年，臨床上就會(huì)出現(xiàn)耐藥菌，產(chǎn)品使用周期受限。國外同樣如此。”

類似的拉鋸戰(zhàn)在抗生素面世的80多年中持續(xù)上演。資料記載：1943年青霉素大規(guī)模使用，1945年院內(nèi)感染的20%金黃色葡球菌對(duì)其產(chǎn)生抗性；1947年鏈霉菌素上市，同年該藥耐藥菌出現(xiàn)；1952年四環(huán)菌素上市，1956年其耐藥菌出現(xiàn)；1959年甲氧西林上市，1961年其耐藥菌出現(xiàn)；1964年頭孢噻吩上市，1966年其耐藥菌出現(xiàn)；1967年慶大霉素上市，1970年其耐藥菌出現(xiàn)；1981年頭孢噻肟上市，1983年其耐藥菌出現(xiàn)；1996年，發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥菌；2001年利奈唑胺上市，2002年其耐藥菌出現(xiàn)。

鑒于抗生素自身及研發(fā)的特性，不少研究人士建議把抗生素作為一項(xiàng)公共產(chǎn)品來管理，由政府主導(dǎo)研發(fā)，但目前這一意見尚未被采納。

不過，各國亦想方設(shè)法提高企業(yè)對(duì)抗生素的研發(fā)熱情。如我國十二五“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)中的“創(chuàng)新藥物研究開發(fā)”，就包括了針對(duì)耐藥性病原菌感染的新藥創(chuàng)制，通過立項(xiàng)支持、資助研究經(jīng)費(fèi)的形式，支持企業(yè)加大對(duì)抗生素的研發(fā)?！　?/p>

明確方向　　

目前，臨床的抗生素需求屬于剛性需求，致病菌耐藥性的增加迫使相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品更新?lián)Q代，行業(yè)龍頭企業(yè)仍將受益。從國家安全戰(zhàn)略考慮，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)國產(chǎn)抗生素的生產(chǎn)、供應(yīng)，因此選擇正確的研發(fā)方向，理性研發(fā)，成為抗生素生產(chǎn)企業(yè)亟需考慮的問題。

“聽說在衛(wèi)生部印發(fā)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法（征求意見稿）》后，有個(gè)別研究機(jī)構(gòu)暫停了手頭正在進(jìn)行的項(xiàng)目。”衛(wèi)生部醫(yī)院管理研究所藥事管理研究部主任吳永佩告訴記者，目前有一小部分臨床研究機(jī)構(gòu)并未依照臨床實(shí)際需求研發(fā)抗生素。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)購進(jìn)抗菌藥物品規(guī)受限的影響下，可能出現(xiàn)部分現(xiàn)有品種被淘汰的情況。

有研究認(rèn)為，抗生素的抑菌活性及耐藥性產(chǎn)生，與其構(gòu)效（結(jié)構(gòu)—藥效）關(guān)系十分密切。同為“新藥”的抗生素，已有結(jié)構(gòu)類別的衍生物相對(duì)于全新結(jié)構(gòu)類別的抗生素，在臨床上更容易出現(xiàn)耐藥菌，甚至交叉耐藥菌。新型結(jié)構(gòu)類別的抗生素或可減慢耐藥菌的生成。然而，近40年新型結(jié)構(gòu)類別的抗生素，也只有利奈唑烷代表的利奈烷酮類和達(dá)托霉素代表的環(huán)脂肽類抗生素。其他抗生素的類似物和抗菌機(jī)制早在數(shù)十年前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。

耐藥性問題其實(shí)是抗生素市場增長的一大推動(dòng)力。因?yàn)槟退幮缘漠a(chǎn)生，同類藥臨床使用的劑量需要不斷增加。當(dāng)量變達(dá)到質(zhì)變的時(shí)候，則需要更多創(chuàng)新的抗生素來對(duì)付耐藥菌種。分析人士推測，未來能治療前代“培養(yǎng)”出的耐藥菌的藥物必定進(jìn)入高速發(fā)展階段。