連花清瘟膠囊/顆粒作為中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)研發(fā)的用于治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病的代表性中成藥,上市近20年來(lái)基于中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù),以“連花清瘟”、“LianhuaQingwen”作為主題詞檢索,已發(fā)表連花清瘟相關(guān)研究論文950余篇,其中SCI論文近100篇,中文論文850余篇,涉及中醫(yī)理論、藥學(xué)研究、藥效研究、臨床研究以及Meta分析、臨床用藥分析等不同角度,其中2020-2022年新冠肺炎疫情期間發(fā)表的連花清瘟在新冠肺炎治療方面相關(guān)論文已達(dá)120余篇,顯示出連花清瘟在新冠肺炎疫情治療中發(fā)揮的積極作用。本文從中醫(yī)處方組成、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)多個(gè)維度,系統(tǒng)闡述連花清瘟膠囊/顆粒(以下簡(jiǎn)稱連花清瘟)治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病有效性。

一、從處方組成看連花清瘟的療效

“連花清瘟”藥名取自組方中“連翹”和“金銀花”兩個(gè)代表性藥味,即“連花”而不是“蓮花”;“瘟,疫也”(《集韻》),“疫,民皆疾也”(《說(shuō)文》),今常并稱指具有傳染性、可引起流行的一類疾病,如流感、新冠肺炎等都屬于中醫(yī)瘟疫的范疇。據(jù)《中國(guó)疫病史鑒》記載自西漢以來(lái)兩千多年間我國(guó)發(fā)生過(guò)300余次瘟疫流行,平均每6年發(fā)生一次,與近20年來(lái)病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病爆發(fā)頻率基本一致。中醫(yī)藥有著豐富的抗疫理論總結(jié)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),連花清瘟正是結(jié)合中醫(yī)藥兩千多年來(lái)瘟疫疾病發(fā)病規(guī)律,匯聚三朝古方化裁而成。以東漢張仲景《傷寒雜病論》麻杏石甘湯與清代吳鞠通《溫病條辨》銀翹散為基礎(chǔ)方,汲取明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經(jīng)驗(yàn),廣藿香芳香化濕護(hù)脾胃,紅景天提高免疫固正氣,祛邪與扶正兼顧,體現(xiàn)了“清瘟解毒、宣肺泄熱”的治法特點(diǎn)[1]。

麻杏石甘湯自漢代張仲景《傷寒論》創(chuàng)制以來(lái),后世醫(yī)家推崇為清泄肺熱的代表方劑,近年在流感、新冠肺炎等治療中發(fā)揮了重要的作用。一項(xiàng)納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),涉及1214例流感患者的薈萃(Meta)分析顯示,麻杏石甘湯臨床總有效率、24h體溫療效,均優(yōu)于感冒清膠囊、磷酸奧司他韋等其他抗流感藥物,且安全性良好[2]。

銀翹散源自清代吳鞠通《溫病條辨》,清解外邪具有良效,常與麻杏石甘湯聯(lián)合應(yīng)用治療病毒類呼吸系統(tǒng)疾病[3]。一項(xiàng)發(fā)表在AnnInternMed(《內(nèi)科年鑒》)的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心麻杏石甘湯合銀翹散與奧司他韋聯(lián)合治療H1N1流感410例臨床研究中,經(jīng)治療5天后發(fā)現(xiàn),與非干預(yù)對(duì)照組比較,麻杏石甘湯合銀翹散組、麻杏石甘湯合銀翹散聯(lián)合磷酸奧司他韋組的退熱中位時(shí)間分別減少37%(P<0.001)和47%(P<0.001)。麻杏石甘湯合銀翹散聯(lián)合磷酸奧司他韋組較單純磷酸奧司他韋組的退熱中位時(shí)間相比下降19%(P<0.05),顯示出兩方合用在治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病方面具有明確的療效[4]。此外二者聯(lián)合應(yīng)用可有效治療肺炎,改善患者臨床癥狀[5-,6,7,8],且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)[9]。

基礎(chǔ)研究顯示麻杏石甘湯體外有效抑制不同亞型流感病毒(甲型流感H1N1、H6N2、H9N2等亞型及乙型流感),兩首名方體外均抑制流感病毒誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子及趨化因子IL-6、IP-10、TNF-α、IL-8、CCL5等表達(dá)[10,11]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示,麻杏石甘湯通過(guò)干預(yù)病毒吸附、抑制病毒增殖、調(diào)節(jié)抗體免疫系統(tǒng)、保護(hù)宿主細(xì)胞等方面發(fā)揮抗病毒、抗炎作用[12];麻杏石甘湯涉及到269個(gè)活性成分,以及成分相關(guān)靶點(diǎn)288個(gè),通過(guò)抗病毒、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫相關(guān)信號(hào)通路,發(fā)揮治療重型新冠肺炎作用[13]。有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)麻杏石甘湯和銀翹散作為古代治療瘟疫類疾病經(jīng)典名方,已成為新冠疫情中高頻出現(xiàn)的古代經(jīng)典方劑[14,15,16]。

明代名醫(yī)吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經(jīng)驗(yàn),源于中醫(yī)“肺與大腸相表里”的理論基礎(chǔ),連花清瘟組方中借鑒以大黃通腑清肺、通腑瀉肺、通腑安肺;藥效研究顯示大黃具有抗新冠病毒及其變異株的藥理活性[17],并可抗流感病毒、HIV病毒、HBV病毒[18,19],具有抗炎、解熱鎮(zhèn)痛[20]等作用。紅景天調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善循環(huán)等作用,廣泛用于呼吸系統(tǒng)疾病治療中[21]?？梢?jiàn),連花清瘟組方源自漢代、明代、清代三朝治療瘟疫名方,現(xiàn)代臨床與藥效研究、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究亦證實(shí)其對(duì)流感、新冠肺炎的確切作用。

二、從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)看連花清瘟的療效

連花清瘟作為由13個(gè)藥味組成的復(fù)方制劑,多成分、多途徑展現(xiàn)出在抗流感病毒、新冠病毒,抑菌,退熱,抗炎,止咳,化痰等多方面的系統(tǒng)藥效作用,通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)以及分子對(duì)接等現(xiàn)代技術(shù)正在不斷闡釋其發(fā)揮多重藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1、連花清瘟具有廣譜抗病毒作用

由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究,通過(guò)治療給藥和預(yù)防給藥證實(shí),連花清瘟可多環(huán)節(jié)抑制甲型流感病毒H3N2,具有綜合抑制、預(yù)防病毒吸附、抑制病毒吸附后復(fù)制增殖以及直接殺傷病毒作用[22]。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所,采用預(yù)處理、共處理、后處理三種不同給藥方式,證實(shí)連花清瘟可延長(zhǎng)H1N1病毒感染小鼠平均存活時(shí)間,減小感染小鼠肺指數(shù),減輕肺組織炎癥病變,保護(hù)小鼠肺組織[23,24],同時(shí)該藥對(duì)H6N2、H9N2、H7N9在內(nèi)的多種流感病毒亦具有廣譜抑制作用[25,26],調(diào)節(jié)病毒感染免疫反應(yīng)。此外,研究證實(shí)連花清瘟明顯抑制流感病毒FM1、副流感病毒[27],有效抑制呼吸道合胞病毒(RSV)[28]、腸道病毒71(EV71)、柯薩奇病毒[29]。

由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室最新研究證實(shí),連花清瘟顯著抑制新冠病毒(SARS-CoV-2)活性,具有劑量依賴性,且抑制病毒感染細(xì)胞空斑形成,顯著抑制SARS-CoV-2誘導(dǎo)炎癥因子TNF-a,IL-6,MCP-1和IP-10的mRNA過(guò)度表達(dá),呈劑量依賴關(guān)系[30]。該實(shí)驗(yàn)室還證實(shí),連花清瘟對(duì)新冠病毒omicron變異株感染誘導(dǎo)的細(xì)胞病變具有明顯的抑制作用,達(dá)到抗新冠病毒的作用。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所研究證實(shí),感染新冠病毒小鼠體重下降,平均下降百分比最高為5.75%。與模型組比較,連花清瘟組小鼠感染后第3天和第5天體重可明顯抑制體重下降(P<0.01),改善肺組織炎癥。

2、連花清瘟具有廣譜抑菌作用

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院等多家科研機(jī)構(gòu)證實(shí),連花清瘟有效抑制金黃色葡萄球菌、流感桿菌、肺炎球菌等,抑制金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌甲氧西林耐藥菌株細(xì)菌生物膜形成[31,32,33]。由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究表明,連花清瘟可抑制流感病毒A/PR/8/34繼發(fā)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的重癥肺炎,抑制病毒疊加細(xì)菌感染導(dǎo)致的肺上皮細(xì)胞黏附因子表達(dá),抑制組織中促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α表達(dá),降低炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn),還證實(shí)連花清瘟可緩解H1N1繼發(fā)性金黃色葡萄球菌感染所致肺損傷[34]。

3、連花清瘟具有退熱抗炎、止咳化痰作用

連花清瘟抑制家兔耳緣靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素后引起的體溫升高[35],對(duì)三聯(lián)菌苗耳緣靜脈注射引起的家兔發(fā)熱有解熱作用。該藥可抑制多種致病因素引起的肺部感染和炎癥反應(yīng),通過(guò)抑制IKK/IκB/NF-κB信號(hào)通路,抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn),改善肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞連接蛋白表達(dá),緩解肺組織損傷[36,37];降低PM2.5急性暴露大鼠肺泡灌洗液和血清中IL-1、IL-6、TNF-α水平,抑制肺部炎癥損傷[38];抑制中性粒細(xì)胞在氣道和肺組織中聚集,改善肺組織病理?yè)p傷[39]。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)該藥通過(guò)降低MCP-1表達(dá)量和單核巨噬細(xì)胞在肺部感染灶的趨化和募集,降低病理性炎癥損傷,阻斷急性肺損傷模型動(dòng)物病情進(jìn)展[40]。此外連花清瘟可延長(zhǎng)小鼠氨水引咳的咳嗽潛伏期,減少咳嗽次數(shù),減少豚鼠枸櫞酸引咳的咳嗽次數(shù),增加小鼠氣管段酚紅排泌量,從而稀釋痰液,便于排出。

4、連花清瘟藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

廈門大學(xué)與海軍軍醫(yī)大學(xué)聯(lián)合開(kāi)展連花清瘟治療新冠肺炎藥理活性成分研究,基于HRMS和智能非靶向數(shù)據(jù)挖掘以及全新的ACE2生物色譜技術(shù),成功鑒定體內(nèi)85個(gè)連花清瘟相關(guān)成分,其中苦杏仁苷、野黑櫻苷、甘草酸、連翹苷A、連翹苷I、大黃酸、蘆薈大黃素等均與ACE2有親和力,通過(guò)SPR、ACE2活性抑制和分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步進(jìn)行活性評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)大黃酸,連翹酯苷A,連翹酯苷I,新綠原酸及其異構(gòu)體均對(duì)ACE2具有較高的抑制作用。這些化合物可過(guò)阻斷新冠病毒S蛋白與ACE2結(jié)合以及結(jié)合在新冠病毒S蛋白-ACE2復(fù)合體表面抑制SARS-CoV-2,協(xié)同發(fā)揮防治COVID-19的作用[41]。

長(zhǎng)春大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究表明,連花清瘟通過(guò)AGE-RAGE通路調(diào)節(jié)IL-6的表達(dá),明顯抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步針對(duì)連花清瘟中的主要活性成分槲皮素、木犀草素、黃芩素進(jìn)行藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),這些成分能夠結(jié)合穩(wěn)定結(jié)合在IL-6受體的β亞基,具有阻斷Sars-Cov-2的Spike蛋白激活I(lǐng)L-6受體潛在作用,提示連花清瘟調(diào)節(jié)免疫抗新冠病毒的作用,可能是通過(guò)活性成分抑制病毒激活的IL6R/IL6/IL6ST通路相關(guān)[42]。

三、從臨床數(shù)據(jù)看連花清瘟的療效

連花清瘟從新藥研發(fā)之初已采用臨床循證醫(yī)學(xué)研究方法,后續(xù)圍繞甲流、新冠肺炎不同類型患者均遵從循證研究要求,開(kāi)展規(guī)范、權(quán)威的臨床研究,并獲得扎實(shí)可靠的臨床數(shù)據(jù)支持。

1、Ⅲ期臨床研究顯示連花清瘟治療流感安全有效

采用隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,納入流行性感冒(毒熱襲肺證)患者416例,隨機(jī)分為試驗(yàn)組312例和對(duì)照組104例,療程3天。結(jié)果:連花清瘟明顯提高證候療效和體溫療效顯效率(試驗(yàn)組vs對(duì)照組,78.1%vs 59.0%;72.7%vs 57.1%);提高單項(xiàng)癥狀的消失率(發(fā)熱分別為92.1%vs 79.0%;惡寒91.4%vs 81.9%;咽干咽痛66.0%vs 50.0%;肌肉酸痛81.0%vs 70.5%;咳嗽44.4%vs34.4%),縮短發(fā)熱起效時(shí)間(3.98hvs 5.57 h),提高體溫復(fù)常率(93.5%vs 82.2%),均P<0.05,且試驗(yàn)組未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。

2、治療H1N1流感隨機(jī)雙盲、對(duì)照、多中心臨床研究

2009年甲流疫情期間,由首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院為組長(zhǎng)單位,全國(guó)9家研究單位共同參與,采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、西藥磷酸奧司他韋對(duì)照、多中心臨床研究方法,將244例H1N1流感患者隨機(jī)分為連花清瘟組122例(連花清瘟膠囊,4粒/次,3次/日)和磷酸奧司他韋組122例(奧司他韋,75mg/次,2次/日),給藥5d,觀察7d。結(jié)果顯示①流感樣癥狀緩解時(shí)間:連花清瘟膠囊組與磷酸奧司他韋組分別為69h和85h(P>0.05)。②病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間:連花清瘟膠囊組與磷酸奧司他韋組分別為(108±36)h和(101±34)h(P>0.05)。③連花清瘟減少疾病的嚴(yán)重程度和發(fā)熱、咳嗽、咽痛、乏力癥狀持續(xù)時(shí)間,連花清瘟膠囊優(yōu)于磷酸奧司他韋(P<0.05)。結(jié)果表明,連花清瘟膠囊在病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間及流感癥狀緩解時(shí)間方面與磷酸奧司他韋相當(dāng),但連花清瘟膠囊明顯減少了疾病的嚴(yán)重程度和癥狀的持續(xù)時(shí)間,研究中未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生[43]。

3、連花清瘟治療新冠肺炎確診患者前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究[44]

2020年由武漢大學(xué)人民醫(yī)院、武漢金銀潭醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院等9個(gè)省,20余家醫(yī)院共同參與,完成了連花清瘟治療新冠肺炎前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究,284例患者隨機(jī)分為對(duì)照組(僅常規(guī)治療)和治療組(常規(guī)治療加服連花清瘟,4粒/次,3次/日),療程14天。研究證實(shí):治療組可改善患者發(fā)熱、乏力、咳嗽等臨床癥狀,縮短癥狀持續(xù)時(shí)間3天,改善肺部炎癥,提高臨床治愈率19%,降低轉(zhuǎn)重癥率50%,應(yīng)用于新冠肺炎患者安全有效。研究結(jié)果發(fā)表在Phytomedicine(影響因子5.656),被AnnRheum Dis、SignalTransduct Target Ther、Matter等知名期刊他引200余次。

4、連花清瘟治療新冠肺炎無(wú)癥狀感染者前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究[45]

2022年,由河北省胸科醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院牽頭,采用隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究方法,在5家中心納入120例新冠病毒肺炎無(wú)癥狀感染者,隨機(jī)分為對(duì)照組60例(隔離觀察組)和治療組60例(連花清瘟,4粒/次,3次/日),療程14天。結(jié)果顯示:治療組14天核酸轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組(48.33%vs. 26.67%,P=0.014)。治療組患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較對(duì)照組縮短7天(7.5天 vs.14.5 天,縮短近50%,P=0.018);與對(duì)照組相比,治療組在隔離觀察期間出現(xiàn)癥狀轉(zhuǎn)為確診輕癥和普通病例的比例也較低(35.00%vs. 66.67%,p<0.001),無(wú)記錄嚴(yán)重不良事件。該研究發(fā)表于JIntegr Complement Med(影響因子2.579)。

5、連花清瘟治療新冠肺炎密切接觸者前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、真實(shí)世界臨床研究[46]

針對(duì)高暴露風(fēng)險(xiǎn)人群(包括密接、次密接、同一空間、同食、同住等情況),由河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院牽頭完成連花清瘟前瞻性開(kāi)放標(biāo)簽1976例真實(shí)世界研究,將受試者分為治療組1101例(連花清瘟,4粒/次,3次/日)和對(duì)照組875例(常規(guī)醫(yī)學(xué)觀察),周期14天。結(jié)果顯示:隔離醫(yī)學(xué)觀察期間治療組核酸檢測(cè)陽(yáng)性率顯著低于對(duì)照組(0.27%vs. 1.14%,P=0.0174),密接及次密接人群應(yīng)用連花清瘟后核酸檢測(cè)陽(yáng)性率較對(duì)照組降低76%,且服用連花清瘟具有良好的安全性。文章發(fā)表于Evidence-BasedComplementary and Alternative Medicine(影響因子2.64)。

四、從上市后薈萃(Meta)分析看連花清瘟的療效

基于臨床研究的薈萃分析(Meta分析),這是一種針對(duì)同一科學(xué)問(wèn)題研究結(jié)果進(jìn)行比較和綜合的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,與單個(gè)研究相比,Meta分析通過(guò)整合大量相關(guān)研究,可更精準(zhǔn)地估計(jì)藥物療效和安全性,并有利于探索各研究證據(jù)的一致性。

1、針對(duì)連花清瘟治療流感的Meta分析

一項(xiàng)納入5項(xiàng)連花清瘟與奧司他韋治療甲流療效比較的隨機(jī)對(duì)照Meta分析研究中,納入總樣本量為620例患者,結(jié)果:與奧司他韋組相比,連花清瘟組癥狀持續(xù)時(shí)間較短,退熱時(shí)間[WMD=-4.65,95%CI(-8.91～-0.38),P=0.030]、咳嗽[WMD=-9.79,95%CI(-14.61～-4.97),P<0.0001]、喉嚨痛[WMD=-13.01,95%CI(-21.76～-4.27),P=0.004]、身體疼痛[WMD=-16.68,95%CI(-32.33～-1.03),P=0.040]均明顯改善,證實(shí)連花清瘟在治療甲流方面優(yōu)于奧司他韋[47]。

一項(xiàng)納入10項(xiàng)連花清瘟治療流感的隨機(jī)對(duì)照Meta分析研究中,納入總樣本量為1525例患者,結(jié)果:連花清瘟在緩解流感癥狀方面優(yōu)于奧司他韋,縮短頭痛、咽痛、咳嗽、周身酸痛、乏力消失時(shí)間,退熱時(shí)間。臨床療效優(yōu)于利巴韋林[RR=1.53,95%CI(1.24,1.90)],體溫療效優(yōu)于氨咖黃敏膠囊[RR=1.37,95%CI(1.19,1.57)],均P<0.05,證實(shí)與奧司他韋、利巴韋林和氨咖黃敏膠囊相比,連花清瘟有效治療流行性感冒[48]。

2、針對(duì)連花清瘟治療新冠肺炎的Meta分析

一項(xiàng)通過(guò)檢索7個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù),涉及3793名受試者包括42項(xiàng)研究的Meta分析顯示,連花清瘟可改善新冠肺炎患者流感樣癥狀(OR=3.18,95%CI=2.36~4.29,P<0.001),呼吸急促(OR=10.62,95%CI=3.71~30.40,P<0.001),療效(OR=2.49,95%CI=1.76~3.53,P<0.001),恢復(fù)期(WMD=-2.06,95%CI=-3.36~-0.75,P=0.002),病情加重(OR=0.46,95%CI=0.27~0.77,P=0.003),表明連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物療法治療新冠肺炎有較好的療效[24]。

一項(xiàng)針對(duì)連花清瘟治療新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析中,納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究涉及1398例患者,結(jié)果顯示,與單用西藥比較,聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟可顯著提高發(fā)熱、咳嗽、氣短、乏力癥狀消失率及總體有效率(OR= 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.001),縮短發(fā)熱時(shí)間(MD= -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.001),且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率(OR= 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)[49]。

一項(xiàng)針對(duì)連花清瘟聯(lián)合西藥治療新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析,納入了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究,總樣本量涉及1152例患者,連花清瘟組、連花清瘟聯(lián)合西藥組的CT好轉(zhuǎn)率分別是單用西藥組的1.36倍和1.32倍,聯(lián)合用藥顯著提高發(fā)熱、咳嗽、疲勞、咳痰、氣短和肌肉酸痛癥狀的消失率,降低轉(zhuǎn)重癥率,最重要的是連花清瘟和西藥聯(lián)合應(yīng)用與單用西藥的不良反應(yīng)無(wú)顯著差異[50]。

一項(xiàng)針對(duì)連花清瘟聯(lián)合西藥治療新冠肺炎的有效性和安全性Meta分析,納入了6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究,總樣本量涉及856患者,結(jié)果顯示,與單用西藥比,聯(lián)合應(yīng)用連花清瘟可以顯著提高發(fā)熱、咳嗽、氣短、乏力癥狀的消失率及總體有效率(OR= 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.00001),縮短發(fā)熱時(shí)間(MD= -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.00001),而且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率(OR= 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)[51]。

此外,Meta分析表明應(yīng)用連花清瘟具有良好的安全性,一項(xiàng)連花清瘟自上市至2021年2月的217項(xiàng)臨床研究不良反應(yīng)的Meta分析,涉及該品種治療流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等多類疾病,結(jié)果顯示連花清瘟或聯(lián)合常規(guī)藥物,較常規(guī)藥物組總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低(P<0.001),未見(jiàn)與連花清瘟有關(guān)的肝腎功能損傷。該Meta分析中發(fā)現(xiàn)的連花清瘟主要不良反應(yīng)與國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心監(jiān)測(cè)到的惡心、腹瀉、嘔吐、皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)一致[52]。

綜上,連花清瘟上市近20年,大量的理論、基礎(chǔ)及臨床研究數(shù)據(jù),不斷驗(yàn)證其在病毒類呼吸系統(tǒng)傳染性疾病治療中的有效性與安全性,彰顯其臨床價(jià)值。“中藥連花清瘟治療流行性感冒研究”獲得2011年度國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng),“中藥連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎研究及應(yīng)用”獲得2020年河北省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)?？茖W(xué)的研究證據(jù)推動(dòng)連花清瘟先后30次列入國(guó)家衛(wèi)健委、國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的甲流、乙流、禽流感、新冠肺炎等傳染性公共衛(wèi)生事件診療方案或指南共識(shí),納入國(guó)家醫(yī)保目錄、基藥目錄,已成為應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生事件的代表性中成藥,在臨床廣泛應(yīng)用中使越來(lái)越多的患者獲益。

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