5月18日，CFDA連發(fā)5個指導(dǎo)原則的正式稿，分別屬于兩大公告——“總局關(guān)于發(fā)布成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2017年第79號）”和“總局關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則”等4個指導(dǎo)原則的通告（2017年第77號）”。

兒科免臨床機(jī)會：利好東亞國家上市產(chǎn)品

“成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則”正式稿正視了兒科患者開展臨床試驗(yàn)存在的難度——特有倫理挑戰(zhàn)（如安慰劑的使用）、實(shí)際操作困難（如療效評估、研究中需要為患兒提供特殊保護(hù)）、生長/發(fā)育顯著差異等，并明確了數(shù)據(jù)外推針對的是有效性和安全性的數(shù)據(jù)。

通常情況下，數(shù)據(jù)外推主要針對有效性數(shù)據(jù)，以獲得明確的劑量。但在一些情況下，充分考慮藥物對不同年齡階段兒科人群的安全性，特別是與生長發(fā)育相關(guān)的遠(yuǎn)期安全性時(shí)，就要關(guān)注安全性數(shù)據(jù)。

此外，正式明確了適用范圍僅適用于已有中國成人數(shù)據(jù)的產(chǎn)品外推至中國兒科人群，無中國成人數(shù)據(jù)產(chǎn)品的外推不屬于本次指導(dǎo)原則的適用范圍。

數(shù)據(jù)外推的主要原理也有所調(diào)整。按照“征求意見稿”，“兒科人群藥物臨床試驗(yàn)所使用的數(shù)據(jù)外推的主要原理是出于倫理學(xué)和效率方面的考慮，避免在目標(biāo)人群開展不必要的研究，從而減少倫理學(xué)擔(dān)憂，并將資源分配到最需要開展研究的領(lǐng)域”。在“正式稿”中則為，“通過科學(xué)的研究方法，將已知中國成人的研究信息和結(jié)論，擴(kuò)展到未知的兒科人群（目標(biāo)人群）從而減少在未知兒科人群開展不必要的研究”。這意味著數(shù)據(jù)外推的原理與倫理學(xué)基本無關(guān)。

鑒于預(yù)測人群間的相似度越高、預(yù)測準(zhǔn)確度越高時(shí)，外推的可能性越大，所需額外研究數(shù)據(jù)的必要性越低，“正式稿”對數(shù)據(jù)來源、評估方法等都有了新的提高：“已知數(shù)據(jù)”的來源方面，正式稿增加了“診斷研究、藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）研究”；“相似性”評估增加藥物暴露量和藥物效應(yīng)關(guān)系的評估；實(shí)施外推分析時(shí)若假設(shè)未被驗(yàn)證，新增“有必要時(shí)再收集數(shù)據(jù)或可以有數(shù)據(jù)分段使用的考慮”。

方法學(xué)方面，無論“正式稿”還是“征求意見稿”，根據(jù)外推假設(shè)中已知數(shù)據(jù)在已知人群與目標(biāo)人群的相似程度，將外推模式分為以下三種：完全外推、部分外推和不進(jìn)行外推。

“完全外推”模式為目標(biāo)人群與已知人群間具高度相似性，并且假設(shè)（預(yù)測）具高度準(zhǔn)確性。“部分外推”模式為目標(biāo)人群與已知人群間具一定相似性，和/或假設(shè)（預(yù)測）具一定不確定性。“不進(jìn)行外推”模式為目標(biāo)人群與已知人群間不具相似性，和/或假設(shè)（預(yù)測）具有高度不準(zhǔn)確性。

“正式稿”根據(jù)是否國外已獲批兒科人群適應(yīng)癥、是否已有國內(nèi)外兒科人群應(yīng)用的參考文獻(xiàn)（或其他支持性數(shù)據(jù)），分為“已有中國成人數(shù)據(jù)且國外已獲批兒科人群適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)使用”“有中國成人數(shù)據(jù)且國內(nèi)外兒科人群參考文獻(xiàn)可獲得的數(shù)據(jù)使用”和“僅有中國成人數(shù)據(jù)的外推”三種情況開展外推。“征求意見稿”則是按數(shù)據(jù)來源分為“中國成人數(shù)據(jù)的外推”“國外兒科人群數(shù)據(jù)的外推”和“已有文獻(xiàn)或其他支持性數(shù)據(jù)的外推”。

“正式稿”的“已有中國成人數(shù)據(jù)且國外已獲批兒科人群適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)使用”基本和征求意見稿的“國外兒科人群數(shù)據(jù)的外推”要求基本一致，只是增加了已有中國成人數(shù)據(jù)這一項(xiàng)。

在已有中國成人數(shù)據(jù)、國外兒科人群適應(yīng)癥已獲批的情況下，不同國家或地區(qū)的疾病流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)理和疾病進(jìn)展預(yù)后不存在差異；國內(nèi)外成人患者試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，不存在顯著種族差異，包括臨床藥理學(xué)（藥物代謝動力學(xué)、藥效學(xué)）和治療學(xué)（醫(yī)療實(shí)踐、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的差異，可沿用國外兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

正式稿的“已有中國成人數(shù)據(jù)且國內(nèi)外兒科人群參考文獻(xiàn)可獲得的數(shù)據(jù)使用”主要對應(yīng)征求意見稿的“已有文獻(xiàn)或其他支持性數(shù)據(jù)的外推”一項(xiàng)。正式稿主要提倡的是系統(tǒng)評價(jià)方法。系統(tǒng)評價(jià)分為定量和定性兩類：定量的系統(tǒng)評價(jià)即采用Meta分析方法，定量合并原始研究數(shù)據(jù)；若納入的研究間存在異質(zhì)性等，不能定量合并，可采用定性描述方式完成。相對于征求意見稿更關(guān)注Meta分析方法，正式稿方法學(xué)更全面。

對于已有中國成人數(shù)據(jù)，國內(nèi)外兒科人群適應(yīng)癥均未獲批、但有國內(nèi)外兒科人群臨床用藥證據(jù)的情況，通過系統(tǒng)評價(jià)方法后，將現(xiàn)有研究證據(jù)作為修訂、完善說明書中兒科人群用藥信息的主要依據(jù)，亦即有望可以免臨床。

正式稿的“僅有中國成人數(shù)據(jù)的外推”對應(yīng)征求意見稿的“中國成人數(shù)據(jù)的外推”，基于現(xiàn)有認(rèn)識，成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)向兒科人群的外推多數(shù)情況下限于療效數(shù)據(jù)；而兒科人群安全性數(shù)據(jù)的獲得則通常需要在兒科人群中開展試驗(yàn)，兒科人群安全性臨床試驗(yàn)是必須做的。

有效性臨床試驗(yàn)的流程方面，CFDA借鑒了美國食品藥品管理局（FDA）的兒科人群研究設(shè)計(jì)與外推決策流程圖（見圖1），根據(jù)不同的情況相同或類似機(jī)制藥物在成人及兒科人群間的人體藥代動力學(xué)PK、PD試驗(yàn)結(jié)果，從成人劑量外推擬用于兒科人群的劑量。

圖1 兒科人群研究設(shè)計(jì)與外推決策流程圖

利好方向<<<

綜上所述，“成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則”利好國內(nèi)目前已上市的化學(xué)藥在東亞國家上市時(shí)已增加兒科適應(yīng)癥的產(chǎn)品，以上產(chǎn)品幾乎無需再開展種族研究，直接可免臨床。

一致性評價(jià)“小改動”：為推動企業(yè)執(zhí)行

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)四大原則中，“研究現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則”改為“研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則”。不過，改動并不大，如要求對藥物溶出度儀僅進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證，無需性能驗(yàn)證試驗(yàn)等。

“生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則”方面，檢查要點(diǎn)新增申報(bào)資料與生物等效性研究和臨床研究中原輔料及內(nèi)包裝材料的來源、成品處方與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量的一致性。用于生物等效性、臨床研究、體外評價(jià)的藥品的生產(chǎn)過程，應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的動態(tài)生產(chǎn)過程以及申報(bào)資料內(nèi)容一致。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的范圍和重點(diǎn)，新增了在公司內(nèi)部進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)管理活動。以上內(nèi)容的調(diào)整充分展現(xiàn)了對藥品全生命周期管理的理念。

“生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則”刪除了生產(chǎn)批量與申報(bào)的批量不一致、生產(chǎn)工藝與申報(bào)資料不一致需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證，表明了工藝和資料在檢查時(shí)就必須要一致的要求，研究和驗(yàn)證不屬于一致性評價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的范疇。

“臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查指導(dǎo)原則”參考了“關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗(yàn)管理的相關(guān)政策”（征求意見稿），“承擔(dān)仿制藥一致性評價(jià)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的醫(yī)院資格待總局明確”被刪去。結(jié)合“關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)參比制劑選擇等相關(guān)事宜的指導(dǎo)意見（征求意見稿）”等關(guān)于參比制劑的規(guī)定，“參比制劑的合法來源證明為藥檢報(bào)告、藥品說明書等”被刪。

“有因檢查指導(dǎo)原則”則基本沒有更改。

利好方向<<<

綜上所述，一致性評價(jià)四大指導(dǎo)原則正式稿和征求意見稿之間的改動并不大，四大指導(dǎo)原則更多是為了推動一致性評價(jià)的進(jìn)程。國內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品，將有望在指導(dǎo)原則發(fā)布后加快一致性評價(jià)認(rèn)證過程。