2015年是注定要載入醫(yī)藥界史冊的一年，各種政策、熱點事件層出，但不論是審評費漲價、“72條”、新藥典實施、臨床自查，在“731公告”面前都是“小巫見大巫”。

“731公告”，即《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》。其中有這樣一句話：對受《中華人民共和國專利法》保護并在專利期內(nèi)的藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在該藥品專利期屆滿前6年開始受理臨床試驗申請，前2年內(nèi)開始受理生產(chǎn)申請。不符合此規(guī)定的，不受理其注冊申請；已經(jīng)受理的，退回企業(yè)屆時重新申報。

不論專利如何界定，不論化合物專利、用途專利、晶型、鹽型，還是一些組合專利，即便是現(xiàn)在已基本完成對LCZ696的仿制研究，申報受理也已關(guān)閉，熱門品種Palbociclib、曲格列汀、TAK-438的情況也差不多。來那度胺、阿戈美拉汀、阿昔替尼、阿比特龍、西洛多辛、非布司他、吡非尼酮等，按照“72條”和“66條”都嚴(yán)格退審了，據(jù)稱已經(jīng)提交發(fā)補資料、排隊到審評門口的都未能幸免。

真的是為退而退、為限制申報而限制，一切目的就是為了解決積壓嗎？筆者認(rèn)為，解決審評積壓只是手段不是目的，提高門檻后申報數(shù)量減少，就有資源提高質(zhì)量，最后將制藥業(yè)變成一個“精英俱樂部”。帶著包袱怎能愉快地開疆拓土？

但是政策都是“雙刃劍”，有挑戰(zhàn)就有機遇，筆者就以下6個目前最受關(guān)注的問題逐一解析。

一問“差異”難再？

曾幾何時，靠差異化勝出的理念在研發(fā)界廣泛宣揚，優(yōu)科的注射用右蘭索拉唑、苑東的右旋布洛芬注射液、恒瑞的鹽酸帕洛諾司瓊鼻腔噴霧劑、萊美的埃索美拉唑、正大的達(dá)沙替尼，通過改途徑改劑改鹽改晶的方式殺出重圍，業(yè)界贊嘆。但是，“731公告”要求嚴(yán)格控制改變劑型、改變酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批。那么，此類品種重現(xiàn)輝煌是否只能畫虎類犬？

筆者認(rèn)為不盡然。因為鼓勵“與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢”，而不是為了差異而差異。但像近期申報小熱點泊沙康唑注射液，即使已有口服混懸液上市，但確有部分患者會因嚴(yán)重的黏膜炎、惡心或嘔吐導(dǎo)致不能使用此劑型，那么開發(fā)新劑型就是必須的。而這是建立在充分的研究基礎(chǔ)之上，所以，要想勝出不是靠想象，而是靠數(shù)據(jù)。

二問專利規(guī)避？

一句“到期6年前報臨床2年前報生產(chǎn)”讓3類藥的開發(fā)陰云密布。同行朋友感慨：“本來跟原研競爭就處于劣勢，現(xiàn)在連上場競爭的機會都沒有了。”令藥企焦慮的是，2021年專利到期的項目還有幾個可以開發(fā)？畢竟不是所有的品種都能實行“強制許可”，是不是真的就沒機會了？

根據(jù)筆者對專利的了解，并不是所有FDA、歐盟上市品種都申請中國專利。比如著名的Otezla，即使面臨Humira和Entrel這樣的競爭強者，因其具有口服的巨大優(yōu)勢，業(yè)界還是給出了有望突破20億美元的銷售峰值預(yù)期。國內(nèi)也有多家申報，算是占了先機。但是，若在同品種集中審評中因研究不充分被斃掉，那就只能怨自己了。所以，謹(jǐn)慎選題、扎實研究也是勝出的王道。

三問臨床備案？

BE備案是藥審改革的一大步，選擇仿制藥推行此制度也是值得大力點贊的。當(dāng)然，有行業(yè)人士認(rèn)為這會引發(fā)臨床研究基地與患者的資源爭奪戰(zhàn)，但如果沒有整合此類外部資源的能力，在競爭中落敗也是沒什么值得抱怨的。

比如“72條”退審品種阿比特龍等，可以按6類完成研究后備案申請，然后開展臨床研究直接報產(chǎn)。另外，因?qū)＠拗撇荒苓M行申報的部分品種，需要進行BE研究。合理制定研發(fā)策略、有效利用與整合外部資源，對于提高企業(yè)競爭力不無裨益。

四問“全民”創(chuàng)新？

3類藥物艱難前行，自然會有更多的藥企將目光轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥。1.1類藥物申報數(shù)量逐年遞增，加上?？颂婺帷⑴撂婺嵋约暗巧闲侣劼?lián)播頭條的西達(dá)苯胺的鼓舞，全面創(chuàng)新的熱情似乎真的被調(diào)動起來了，進行安評研究的BD反映訂單猛漲。

但是，現(xiàn)在真的具備“全民創(chuàng)新”的條件嗎？人才資源、設(shè)施資源、資金與漫長的研發(fā)周期、與國外同靶標(biāo)品種競爭的緊迫感，這些是否都能解決或承受？

再者，上市后的定價呢？“做老百姓吃得起的救命藥”是行業(yè)理想，但國內(nèi)不存在天價丙肝藥“索菲布韋”的生長土壤。藥品畢竟是消費商品，無法脫離市場而存在，既要保證藥品在科學(xué)上嚴(yán)謹(jǐn)、在質(zhì)量上精確，還要價格低廉，又要有足夠的利潤能長期維持供需平衡，真的很難。或者國家可以在一定程度上插手藥價和供應(yīng)鏈調(diào)控，將藥品的市場經(jīng)濟與計劃經(jīng)濟結(jié)合起來，積極主動地進行引導(dǎo)，保證藥品從實驗室開發(fā)到病人使用的整個過程暢通無阻。8月2日國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于全面實施城鄉(xiāng)居民大病保險的意見》，將商業(yè)保險納入醫(yī)療服務(wù)，就是一種嘗試。

五問兒童用藥？

讓筆者最糾結(jié)的是關(guān)于兒童用藥。開發(fā)兒童用藥絕對有必要，國內(nèi)游客赴日搶購日本神藥小兒退熱貼這種常備用藥，既反映國內(nèi)患者的需求，也反映了研發(fā)的缺失和“他山之石”的質(zhì)量過硬。有藥師稱：“日本藥企專門為兒童‘量身定制’的兒童藥，安全性有嚴(yán)格保證，即使同一款產(chǎn)品針對不同年齡的兒童還會有更細(xì)化分類。而國內(nèi)4000多家藥企中，專門為兒童生產(chǎn)藥品的不足5%，90%的藥品沒有兒童劑型。”

而藥企仍不敢貿(mào)然進入此領(lǐng)域，最大的原因就是臨床研究，因為即使如治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的免臨床獲批藥物枸櫞酸咖啡因注射液，也被要求進行不少于200例的上市后開放性研究。利好消息是，CDE于8月4日發(fā)布《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，積極配合推進此類藥物的研發(fā)。此外，筆者認(rèn)為，幫助大眾建立“臨床試驗不是小白鼠，兒童藥也一樣”的觀念也是任重道遠(yuǎn)。

六問同步審批？

當(dāng)華海在積極探索并成功申報ANDA的時候，恒瑞ANDA與IND雙管齊下；受“沃利替尼亞太先行”的感召，百濟的BGB-283去了澳洲，當(dāng)然BGB-3111沒忘了IND；軒竹的哌羅替尼也成功進行了IND，亞盛的AT-101低調(diào)在美國推進到了Ⅱ期，綠葉的利培酮緩釋微球已經(jīng)在美完成了3項Ⅰ期研究；歌禮選擇了臺灣，等待“數(shù)據(jù)互認(rèn)”。

無論是否由于陷入審評積壓的困境，總之國內(nèi)企業(yè)也積極地“走出去”了。單獨排隊也算對吃螃蟹者的合理安慰，畢竟“走出去”是對研發(fā)技術(shù)與金錢的雙重考驗。“先帝創(chuàng)業(yè)未半而花光預(yù)算”，還要充分考慮國外臨床失敗或多中心進度的協(xié)調(diào)配合；有國家政策的扶植，也需要資本的全力支持和耐心等待。

至于有的公司為加快而僅申報不開展研究，花錢買速度的情況筆者不做評價。

機遇與風(fēng)險并存，挑戰(zhàn)無處不在，需要全面權(quán)衡。不走出去也不是滅頂之災(zāi)，為走出去而走出去可能也會“反被聰明誤”。