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國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品GMP問(wèn)答》

2012-12-06 08:54 來(lái)源:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 我要評(píng)論 (0) 點(diǎn)擊:

為推進(jìn)新修訂藥品GMP的貫徹實(shí)施,統(tǒng)一廣大藥品生產(chǎn)企業(yè)和GMP檢查員的思想與認(rèn)識(shí),按照今年工作計(jì)劃,國(guó)家食品藥品http://www.baiduyy.com/zbxx/zbml_index.asp監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司在國(guó)家局網(wǎng)站開(kāi)設(shè)了“新修訂藥品GMP專(zhuān)欄”,宣傳藥品GMP方面的政策與要求。

經(jīng)收集歷次GMP培訓(xùn)班、研討班上企業(yè)代表所提出的共性問(wèn)題,藥品安全監(jiān)管司組織藥品認(rèn)證管理中心以及部分GMP專(zhuān)家與企業(yè)代表進(jìn)行了研討,制訂了《藥品GMP問(wèn)答》(一),刊登在“新修訂藥品GMP專(zhuān)欄”的“問(wèn)題解答”之中(http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0897/)。

《藥品GMP問(wèn)答》(一)共涉及無(wú)菌藥品共線生產(chǎn)等9個(gè)企業(yè)比較困惑的共性問(wèn)題。今后針對(duì)企業(yè)所提出的問(wèn)題,藥品安全監(jiān)管司將陸續(xù)召開(kāi)專(zhuān)題討論會(huì),發(fā)布更多的《藥品GMP問(wèn)答》,以更好地推動(dòng)新修訂藥品GMP的貫徹實(shí)施工作。


藥品GMP問(wèn)答(一)  

針對(duì)新修訂藥品GMP貫徹實(shí)施過(guò)程中藥品生產(chǎn)企業(yè)所提出的共性問(wèn)題,國(guó)家局組織有關(guān)人員進(jìn)行了專(zhuān)題研究,以“藥品GMP問(wèn)答”形式發(fā)布在國(guó)家局網(wǎng)站。“藥品GMP問(wèn)答”屬于指導(dǎo)性意見(jiàn),不屬于國(guó)家局的法規(guī)性文件。在符合法律法規(guī)的前提下,企業(yè)可以采用“藥品GMP問(wèn)答”以外的其它方法和手段。

“藥品GMP問(wèn)答”將分期公布。第一期“藥品GMP問(wèn)答”針對(duì)的是無(wú)菌藥品,但一些基本理念也可供其他藥品類(lèi)別參考。

一、2010年修訂藥品GMP第四十六條第(一)款提出,“應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素,確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性,并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告”。無(wú)菌藥品需共線生產(chǎn)時(shí),可行性評(píng)估應(yīng)考慮哪些方面因素?

答:共線生產(chǎn)系指,在藥品生產(chǎn)中,有多個(gè)產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。對(duì)某些特殊類(lèi)別的產(chǎn)品,2010年修訂藥品GMP第四十六條已作出明確規(guī)定,即:

“(二)生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品,如高致敏性藥品(如青霉素類(lèi))或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品),必須采用專(zhuān)用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類(lèi)藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓,排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求,排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口;

(三)生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類(lèi)藥品、性激素類(lèi)避孕藥品必須使用專(zhuān)用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備,并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi);

(四)生產(chǎn)某些激素類(lèi)、細(xì)胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專(zhuān)用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備;特殊情況下,如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證,上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備;

(五)用于上述第(二)、(三)、(四)項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng),其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理。”

對(duì)其他類(lèi)別的藥品,如需要共線生產(chǎn),應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性、工藝和預(yù)定用途等因素做具體分析??尚行栽u(píng)估可考慮以下因素:

  (1)擬共線生產(chǎn)品種的特性,如:

² 產(chǎn)品類(lèi)別(如:化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料)

² 毒性(如:LD50、是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄)

² 活性

² 致敏性

² 溶解度

² 是否為活性微生物

² 性狀(如:顏色、氣味)

² 其他

(2)共線生產(chǎn)品種的工藝

² 最終滅菌或非最終滅菌

² 采用生物過(guò)程進(jìn)行生產(chǎn)(生物安全性風(fēng)險(xiǎn))

² 生產(chǎn)過(guò)程中所用物料的特性(如溶媒、小牛血清)

² 其他

  (3)共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途

² 給藥途徑(如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等)

² 臨床適應(yīng)癥

² 用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥

² 用藥對(duì)象(如老年人、孕婦、兒童)

² 用藥劑量

² 慢性病用藥或長(zhǎng)期用藥(藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性)

² 其他

   經(jīng)可行性評(píng)估確定可以共線生產(chǎn)的,企業(yè)應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單,并明確所采取防止交叉污染的措施,如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗(yàn)證、生產(chǎn)計(jì)劃的合理安排、部分風(fēng)險(xiǎn)高的工序采用專(zhuān)用設(shè)備或容器具等等。

 

二、附錄1“無(wú)菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例”注(2)中的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)如何理解?對(duì)該區(qū)域如何進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)?

答:A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)符合如下確認(rèn)要求(Qualification requirements)和環(huán)境監(jiān)測(cè)要求。

1、確認(rèn)要求:

² 確認(rèn)僅是靜態(tài)要求。靜態(tài)是指送風(fēng)打開(kāi),設(shè)備處于運(yùn)行狀態(tài)…,且無(wú)操作人員干預(yù)的狀態(tài);

² 應(yīng)檢測(cè)懸浮粒子,并符合A級(jí)要求。探頭應(yīng)位于過(guò)濾空氣的供應(yīng)點(diǎn)上;

² 應(yīng)進(jìn)行煙霧試驗(yàn),不要求有單向流,但應(yīng)證明對(duì)瓶子的有效保護(hù),并證明沒(méi)有房間的空氣卷入/混入需有效保護(hù)的空間;

² 應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說(shuō)明理由。請(qǐng)注意,由于軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品暴露灌裝所受污染的風(fēng)險(xiǎn)有所不同,不強(qiáng)求“A級(jí)送風(fēng)”的風(fēng)速與A級(jí)區(qū)相同。

2、環(huán)境監(jiān)測(cè)要求:

² 企業(yè)應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,規(guī)定懸浮粒子和微生物的監(jiān)測(cè)要求(企業(yè)自定,無(wú)法定要求)。

² 不需要對(duì)該區(qū)域的懸浮粒子進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。

 

三、如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性?如何進(jìn)行容器-密封件完整性驗(yàn)證?

答:非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應(yīng)視為處于未完全密封狀態(tài),小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)/間,應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例,產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來(lái)決定的。為了確保產(chǎn)品容器-密封件的完整性,企業(yè)應(yīng):

(1)選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋,組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng)。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到,鋁蓋只是起到固定膠塞的作用,真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定的。在產(chǎn)品的密封系統(tǒng)確定以后,應(yīng)進(jìn)行定位器-密封件的完整性驗(yàn)證(具體驗(yàn)證方法參見(jiàn)其他技術(shù)資料)。西林瓶、膠塞、鋁蓋的材質(zhì)、規(guī)格或供應(yīng)商變更時(shí),應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,應(yīng)重新進(jìn)行容器-密封系統(tǒng)的驗(yàn)證。

(2)企業(yè)對(duì)購(gòu)入的西林瓶和膠塞應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制,尤其要對(duì)西林瓶和膠塞的尺寸偏差以及膠塞與容器間的密合性進(jìn)行檢查,保證西林瓶和膠塞的規(guī)格尺寸具有良好的匹配度,確保產(chǎn)品的密封性。

(3)企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中,對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行抽檢,檢查鋁蓋是否存在松動(dòng)現(xiàn)象,避免出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素。

 

四、無(wú)菌灌裝小瓶離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)至軋蓋前,處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求?

答:在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前,無(wú)菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒(méi)最終完成。小瓶的軋蓋可以采用經(jīng)滅菌的鋁蓋以無(wú)菌操作形式完成(俗稱(chēng)B+A),也可在無(wú)菌區(qū)之外以潔凈的方式完成(俗稱(chēng)C+A及D+A)。對(duì)于凍干產(chǎn)品而言,從灌裝機(jī)到凍干機(jī)之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移,應(yīng)當(dāng)在B級(jí)背景的A級(jí)保護(hù)下(例如,層流車(chē))完成,并在A級(jí)送風(fēng)下,轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)。對(duì)于液體產(chǎn)品和粉末而言,從無(wú)菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)應(yīng)有A級(jí)送風(fēng)。所有產(chǎn)品的軋蓋,都應(yīng)當(dāng)在A級(jí)送風(fēng)下完成。

當(dāng)軋蓋在無(wú)菌區(qū)內(nèi)進(jìn)行時(shí),鋁蓋必須經(jīng)過(guò)滅菌,這是附錄1“無(wú)菌藥品”第五十九條的要求。

如果采用“潔凈工藝”來(lái)軋蓋,即在C+A及D+A環(huán)境中操作,液體產(chǎn)品和粉針劑的連接無(wú)菌加工區(qū)域和軋蓋機(jī)的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機(jī)至軋蓋機(jī)的運(yùn)輸,以及軋蓋機(jī)本身,都需要A級(jí)送風(fēng)。

附錄1“無(wú)菌藥品”規(guī)定軋蓋機(jī)所處潔凈室的最低要求是D級(jí)。企業(yè)應(yīng)說(shuō)明選擇適當(dāng)軋蓋區(qū)域潔凈度級(jí)別的理由。如果企業(yè)采用“潔凈工藝”進(jìn)行軋蓋,建議生產(chǎn)線設(shè)置經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的瓶塞錯(cuò)位或缺塞探測(cè)系統(tǒng)。

須特別注意的是,為了避免產(chǎn)品在這個(gè)階段被污染,有好幾個(gè)因素(不只是一個(gè))都很重要,如瓶塞的組合設(shè)計(jì)、限定操作人員的進(jìn)入、對(duì)操作人員良好的培訓(xùn)、手動(dòng)干預(yù)及跟蹤措施的完整程序,以及適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件等。

 

五、注射劑(最終滅菌或非最終滅菌)生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)或改造中,是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設(shè)計(jì)?

答:原則上不推薦此種設(shè)計(jì)和操作方式,但可以遵循質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則,具體問(wèn)題具體分析,可從以下幾方面加以考慮:

² 產(chǎn)品的均一性(如何劃分批次或亞批)

² 產(chǎn)品的可追溯性(產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備)

² 異常情況處理(如設(shè)備發(fā)生故障)

² 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證(包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn))的設(shè)計(jì)

² 無(wú)菌操作時(shí)各條生產(chǎn)線之間的相互干擾(如人員的干擾,需以無(wú)菌操作房間的氣流流型試驗(yàn)作為證據(jù)之一)

 

六、從高級(jí)別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域傳輸產(chǎn)品的傳送帶是否禁止跨級(jí)運(yùn)行?如采用傳遞孔方式將已灌封的無(wú)菌產(chǎn)品從灌裝間直接傳至非潔凈生產(chǎn)操作區(qū),有哪些可能的風(fēng)險(xiǎn)?應(yīng)如何加以控制?

答:有些企業(yè)或潔凈廠房設(shè)計(jì)人員擔(dān)心,從高級(jí)別潔凈區(qū)經(jīng)傳遞孔通過(guò)傳送帶傳輸產(chǎn)品到低級(jí)別區(qū)域,因傳遞孔兩側(cè)區(qū)域的壓差較大,在低級(jí)別區(qū)域是否會(huì)產(chǎn)生空氣渦流并對(duì)高級(jí)別潔凈區(qū)造成污染?實(shí)際測(cè)試表明,渦流是隨著氣流向低級(jí)別區(qū)的方向流動(dòng),不可能倒灌入高級(jí)別潔凈區(qū)。

對(duì)最終滅菌產(chǎn)品而言,從C級(jí)區(qū)對(duì)非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)約有20帕的壓差,已軋蓋產(chǎn)品經(jīng)傳遞孔通過(guò)傳送帶送往位于非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)的滅菌區(qū),上述壓差已經(jīng)足夠防止來(lái)自非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)的污染,不需要在C級(jí)區(qū)和非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)之間設(shè)單獨(dú)的送風(fēng)夾道,形成實(shí)際無(wú)人操作的“D級(jí)緩沖”帶。

對(duì)非最終滅菌產(chǎn)品而言,如是需要經(jīng)流通蒸汽熱處理的安瓿產(chǎn)品,從傳遞孔傳輸?shù)椒菨崈羯a(chǎn)操作區(qū)時(shí),由于產(chǎn)品已經(jīng)在A級(jí)區(qū)完成融封,可直接從B級(jí)區(qū)的灌封間傳出。如是完全采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的西林瓶裝產(chǎn)品,軋蓋在A級(jí)區(qū)或“A級(jí)送風(fēng)”環(huán)境中完成,已軋蓋的西林瓶經(jīng)傳遞孔可通過(guò)傳送帶從B級(jí)區(qū)傳輸?shù)紺級(jí)區(qū),或從C級(jí)區(qū)傳輸?shù)椒菨崈羯a(chǎn)操作區(qū)的外包區(qū),也可直接從B級(jí)或C級(jí)的軋蓋間傳出。

通過(guò)傳遞孔從高級(jí)別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域傳輸產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)主要有:1)一旦壓差失控,空氣會(huì)從低級(jí)別區(qū)域倒灌到高級(jí)別潔凈區(qū);2)傳送帶如果穿越不同潔凈度級(jí)別的區(qū)域,就會(huì)將污染引入高級(jí)別潔凈區(qū)。

對(duì)空氣倒灌的風(fēng)險(xiǎn),企業(yè)應(yīng)采取足夠有效的措施加以防范。例如:對(duì)傳遞孔兩側(cè)區(qū)域之間的壓差確定合理的控制范圍,并測(cè)試傳遞孔附近的氣流流型,通過(guò)數(shù)據(jù)和證據(jù)證明:在預(yù)定的壓差控制范圍內(nèi),傳遞孔處在動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程中的氣流方向始終是從高級(jí)別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域。有些企業(yè)在傳遞孔的低級(jí)別區(qū)一側(cè)還加裝A級(jí)送風(fēng)裝置,以加強(qiáng)對(duì)B級(jí)區(qū)的空氣保護(hù)。

對(duì)傳送帶可能存在的污染風(fēng)險(xiǎn),通常可采用將傳送帶分區(qū)循環(huán)的方式予以防范,即傳送帶不穿越不同的潔凈度級(jí)別區(qū)域。如有法規(guī)要求的,還應(yīng)符合相應(yīng)的規(guī)定。例如,附錄1“無(wú)菌藥品”第三十六條規(guī)定,“除傳送帶本身能連續(xù)滅菌(如隧道式滅菌設(shè)備)外,傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。”

 

 

圖2  傳送帶和傳遞孔照片

 

綜上所述,對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品而言,企業(yè)可以從高級(jí)別潔凈區(qū)往低級(jí)別區(qū)域通過(guò)跨級(jí)運(yùn)行的傳送帶經(jīng)傳遞孔傳輸產(chǎn)品,不需要設(shè)置類(lèi)似“送風(fēng)夾道”的緩沖帶,企業(yè)應(yīng)采取足夠有效的措施防止空氣經(jīng)傳遞孔倒灌入高級(jí)別潔凈區(qū),且合理設(shè)置傳送帶,以防止可能的污染風(fēng)險(xiǎn)。

 

七、無(wú)菌檢查用實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境應(yīng)符合什么潔凈度級(jí)別?

答:《中國(guó)藥典》(2010年版)無(wú)菌檢查附錄中,對(duì)無(wú)菌檢查用實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境要求是1萬(wàn)級(jí)背景下的100級(jí)。

企業(yè)應(yīng)從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度出發(fā),對(duì)無(wú)菌檢查用實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行合理設(shè)計(jì),其環(huán)境要求不宜低于產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的要求,至少應(yīng)符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求。

 

八、對(duì)最終滅菌的產(chǎn)品如何抽取無(wú)菌檢查用樣品?是否必須從每個(gè)滅菌柜抽取20個(gè)樣品并單獨(dú)進(jìn)行無(wú)菌檢查?

答:附錄1“無(wú)菌藥品”第三條指出,“產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴(lài)于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)(包括無(wú)菌檢查)。”因此,企業(yè)應(yīng)通過(guò)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的嚴(yán)格控制來(lái)保證產(chǎn)品的無(wú)菌特性,而不是只依賴(lài)于無(wú)菌檢查。

附錄1“無(wú)菌藥品”第八十條規(guī)定,“無(wú)菌檢查的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定,樣品應(yīng)當(dāng)包括微生物污染風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品。無(wú)菌檢查樣品的取樣至少符合以下要求:……(三)同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的,樣品應(yīng)當(dāng)從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽取。” 

因此,同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的,企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(如滅菌工藝、滅菌方式等)的結(jié)果,確定從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽樣的數(shù)量(可以少于20個(gè)樣品),但每批產(chǎn)品用于無(wú)菌檢查的樣品數(shù)量不得少于《中國(guó)藥典》無(wú)菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)量,無(wú)菌檢查按批進(jìn)行即可,不必按每個(gè)滅菌柜次單獨(dú)進(jìn)行。

 

九、無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中哪些因素可能導(dǎo)致熱原檢驗(yàn)項(xiàng)目或內(nèi)毒素檢驗(yàn)項(xiàng)目不合格?

答:2012年7月15日以來(lái),山東、重慶、黑龍江、江西等地多家藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的無(wú)菌藥品在使用過(guò)程中出現(xiàn)多起寒戰(zhàn)、發(fā)熱等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。經(jīng)藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)上述產(chǎn)品熱原檢驗(yàn)項(xiàng)目或內(nèi)毒素檢驗(yàn)項(xiàng)目不合格。無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中有很多因素可能導(dǎo)致產(chǎn)品熱原檢驗(yàn)項(xiàng)目或內(nèi)毒素檢驗(yàn)項(xiàng)目不合格。

2010年新修訂藥品GMP中涉及此方面的一些具體條款包括:第一百八十九條:在生產(chǎn)的每一階段,應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染;第一百九十七條:(十)液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成;第一百九十八條:應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。

附錄1:無(wú)菌藥品 第四十七條:無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn);第五十條:必要時(shí),應(yīng)當(dāng)定期檢測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素,保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄;第五十二條:應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí),物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包含微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱源檢查項(xiàng)目;第六十四條:應(yīng)當(dāng)定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證(每年至少一次)。

無(wú)菌藥品的熱原或內(nèi)毒素檢查項(xiàng)目不合格,表明無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的無(wú)菌保證水平出現(xiàn)較嚴(yán)重問(wèn)題,從上述幾家企業(yè)的原因分析來(lái)看,大多與增加批量,延長(zhǎng)灌裝時(shí)間有關(guān)。提示生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程,未經(jīng)充分驗(yàn)證不得變更。應(yīng)當(dāng)積極開(kāi)展自查,嚴(yán)格執(zhí)行藥品GMP相關(guān)規(guī)定。

 

Tags:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品GMP 問(wèn)答

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