【編者按】 

　　國家食品藥品監(jiān)督管理局日前發(fā)布《2010年藥品注冊審批年度報告》，強調開展藥物臨床試驗電子監(jiān)管試點。通過電子監(jiān)管，規(guī)范藥物臨床研究行為，提高臨床試驗監(jiān)管效率，有效地解決臨床試驗過程監(jiān)管缺失的問題。

　　自GCP標準問世以來，傳統(tǒng)的臨床研究實踐環(huán)境和技術已經(jīng)發(fā)生了根本性的變化。計算機化系統(tǒng)和電子數(shù)據(jù)管理正取代傳統(tǒng)臨床研究的方法和管理手段，迅速地滲透入臨床研究的各個方面。這一進步似乎還未被人們所完全了解。盡管大多數(shù)臨床研究領域中熟知計算機化系統(tǒng)的用戶都深知數(shù)據(jù)質量和完整性的重要性，但卻往往低估了電子化技術，計算機化系統(tǒng)的運用以及臨床受試者數(shù)據(jù)遷移對數(shù)據(jù)質量和完整性有可能造成的影響，和其對受試者安全產(chǎn)生的影響。為此，從本期開始，我們邀請在全球臨床試驗的設計、管理和執(zhí)行、藥物安全性警械、FDA NDA/IND藥政文件申報的準備等方面擁有豐富的第一手經(jīng)驗的劉川博士，撰寫系列關于臨床試驗操作與管理、特別是電子數(shù)據(jù)管理實踐方面的文章，供業(yè)內研發(fā)人士參考。

　　劉川在中國藥科大學獲得藥學學士和藥物化學碩士學位，在美國伊利若州立大學獲得藥理學博士學位。先后供職于諾華、輝瑞、賽諾菲等世界著名大藥廠，承擔全球臨床研究的管理和運營職責。目前在Medidata Solutions Worldwide任大中華地區(qū)發(fā)展總經(jīng)理。

　　藥物研發(fā)是一個漫長的過程，大多數(shù)化合物都是半途折腰。一個化合物從進入臨床前實驗到完成新藥審批平均需要10年左右時間。

　　新藥的實驗室和動物實驗結果有時與人體關聯(lián)不大，大多情況下在人體研究中那些動物實驗結果并不會被重現(xiàn)。臨床前的研究主要是通過動物實驗提供新藥的安全性和有效性的初步信息。這些信息的完成有助于藥政當局和倫理審查委員會對于新藥人體臨床研究申請作出合理的判斷和審批。

　　臨床試驗是整個藥物研發(fā)階段的主要組成部分，通常被分為4 個階段，即Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。申辦者應當根據(jù)所研究新藥的目的和階段來選擇相應的研究周期。了解整個藥物研發(fā)和臨床試驗的關系有助于申辦者在制定臨床試驗計劃時能更有的放矢，研究者和臨床試驗有關人員在執(zhí)行臨床試驗時能更主動地配合動態(tài)的臨床試驗環(huán)境。

　　新藥研發(fā)從實驗室的最初研發(fā)到最后的批準上市，涉及到許多項目管理、計劃決策、資源調配和文檔規(guī)范。臨床試驗處于整個新藥生命周期的中間階段，也是關系到藥物能否被批準推入市場的關鍵階段。新藥臨床研究費用一般約占整個新藥研發(fā)總費用的2/3左右。下圖顯示了新藥臨床試驗階段在整個藥物研發(fā)過程中的地位及其各個階段意義。

　　臨床前研究的目的是對新發(fā)現(xiàn)的化合物進行動物有效性、毒性和作用機制的研究。藥物制劑研究是臨床前研究的組成部分。有些動物實驗可能會延續(xù)到藥物研發(fā)的后期階段。發(fā)現(xiàn)新藥的途徑有多種。一個方法是藥物化學家設計合成新的化合物，再根據(jù)生物活性追蹤實驗發(fā)現(xiàn)有生物活性價值的新化合物。另一個方法是對已知化合物進行結構改造，以期改善有效性和安全性，經(jīng)改造的與母體化合物完全不同的化合物有可能成為全新化合物而獲得專利。除了傳統(tǒng)的化學方法外，還有其他新的手段研發(fā)有價值的新化合物。計算機技術使得許多分子結構設計成為可能。一些計算機聯(lián)網(wǎng)的化學數(shù)據(jù)庫提供了成千上萬個化合物分子結構。根據(jù)數(shù)據(jù)庫的化學結構信息，化學家們可以進行構效計算機模擬，再配合高產(chǎn)活性篩選技術，可以發(fā)現(xiàn)新化合物?，F(xiàn)代分子生物技術借助于基因序列、基因載體傳遞、重組DNA和克隆化等技術發(fā)掘新的活性化合物。天然產(chǎn)物研究是另一個發(fā)現(xiàn)新候選藥物的手段，成功的例證包括從土壤中發(fā)現(xiàn)抗生素、從植物中發(fā)現(xiàn)抗癌藥物、從動物資源中找到活性蛋白和多肽等。此外，偶然發(fā)現(xiàn)有時在開發(fā)新藥中也起到了重要作用。比如，萬艾可（Viagra，規(guī)范名為枸櫞酸西地那非）原來被研發(fā)用于心血管病的治療，臨床試驗中許多男性受試者被發(fā)現(xiàn)服用該化合物后有壯陽的作用，根據(jù)這一原先并未期待的作用，它最終被開發(fā)成轟動世界的治療勃起功能障礙的藥物。

　　一旦化合物被確定有開發(fā)價值，它的藥理活性和對人體的安全性就需要進一步被研究。這些臨床前的研究主要集中在收集有關數(shù)據(jù)和信息，以避免新化合物進入早期臨床研究階段不會使人體受試者承受不必要的風險。下圖演示了新化合物在進入研究新藥申請前后所涉及的各主要研究領域。